肺栓塞合并侵袭性肺烟曲霉菌感染患者的药学监护

吴丹丹 李光强 孙绍伟 李新新 蔺婷婷 宋 征

滨州医学院附属医院药学部，山东省滨州市 256600

肺动脉栓塞是因堵塞肺动脉或其分支而导致肺循环障碍的心血管系统急症，其病死率仅次于恶性肿瘤和心肌梗死。肺曲霉菌病是指曲霉菌侵犯深部肺组织引起的真菌感染性疾病，随着高效广谱抗生素及激素的普遍应用，发生肺曲霉菌病感染的患者逐年增加。近期我院接连发现2例肺栓塞合并曲霉菌感染的病例，患者病情危重，临床药师对该类患者进行了重点监护，现将患者药物治疗过程中的监护要点报道如下，为肺栓塞合并曲霉菌感染患者的合理用药提供依据。

1 病例资料

1.1 病例1 患者男性，71岁。因“发热、咳嗽、胸闷35d”于2018年1月18日入院。患者入院后完善相关检查，诊断为肺部感染、肺栓塞。其他辅助检查示中性粒细胞绝对值6.9×109/L；D-二聚体5.38mg/L FEU；C反应蛋白67.3mg/L；降钙素原0.56ng/ml；国际标准化比值(INR)1.16。G试验+GM试验：真菌D-葡聚糖定量>600pg/ml，曲霉菌定量：0.47 g/L。患者肺栓塞合并肺部感染诊断明确，入院第3天，口服华法林钠片3mg，1次/d；那屈肝素钙4 100IU皮下注射，每12h给药1次，给药1d；当日测得INR为1.16。同时给予头孢曲松和复方磺胺甲噁唑抗感染。入院第5天，患者仍有发热、咳嗽、咳痰等症状，行痰培养及相关检查，结合患者肺部CT，双肺多发片状影，考虑“真菌感染”可能性较大，加用注射用伏立康唑，抗真菌治疗方案：负荷剂量：6mg/kg，维持剂量4mg/kg，频次均为q12h，当日INR为2.04，建议密切监测INR。入院第8天，痰培养“烟曲霉菌”，患者一般情况尚可，体温基本恢复正常，继续当前抗感染治疗方案。患者入院第9天(即华法林与伏立康唑联合应用第5天)，INR为5.24。临床药师和医生共同讨论INR升高的原因，分析与伏立康唑和华法林的相互作用可能性大，医生采用临床药师建议停用华法林。入院第10天患者INR值为6.45；入院第11天患者INR值为3.5，考虑患者目前出血风险较高，立即给予维生素K皮下注射，同时静脉输注冷沉淀凝血因子2U，之后测得患者血凝四项均在正常范围值以内。入院第15天，给予利伐沙班(15mg/次，2次/d)抗凝治疗。经过上述治疗后患者无发热、咳嗽，病情好转，于第24天出院，嘱继续口服补钾、口服盐胶囊，并注意适当加强饮食营养，如出血表现或不适即来就诊。

1.2 病例2 患者男性，62岁。因“发热、胸闷憋气10d”于2018年2月17日入院。入院后辅助检查：胸部CT示右肺部分肺动脉栓塞，双肺感染性病变。白细胞计数17.6×109/L，中性粒细胞百分比95.6%；D-二聚体63.20mg/L FEU；降钙素原0.18ng/ml；国际标准化比值(INR)1.16。G试验+GM试验：真菌D-葡聚糖定量105.9pg/ml，曲霉菌定量：0.39g/L。患者肺栓塞合并肺部感染诊断明确，入院第1天，莫西沙星注射液0.4g，1次/d，抗感染治疗；入院第2天，口服华法林3mg，1次/d；那屈钙素钙4 100IU皮下注射，每天给药1次；入院第4天，INR为1.84。入院第5天，感染加重，行痰培养及相关检查，结合患者肺部CT，双肺纹理增多，内见斑片状及片状密度增高影，边缘模糊，考虑“真菌感染”可能性大，加用注射用伏立康唑抗真菌治疗：负荷剂量：6mg/kg，维持剂量4mg/kg，频次均为q12h，当日INR为2.5，建议密切监测INR。入院第7天，患者出现轻度视觉反应，考虑伏立康唑副作用，未停用药物治疗。患者入院第8天(即伏立康唑与华法林联合应用后第3天)，INR为6.02。临床药师和医生共同讨论INR升高的原因，伏立康唑和华法林的相互作用导致华法林血药浓度升高可能性大，医生采用临床药师建议停用华法林。入院第9天，辅助检查：流感病毒A型抗体阳性(+)，患者甲型流感诊断明确，加用奥司他韦抗病毒治疗，患者INR值为5.61；入院第10天患者INR值为5.38，考虑患者目前血凝较差，出血风险较高，密切观察患者情况。另外，患者感觉视觉反应加重，考虑伏立康唑不耐受，更改治疗药物注射用醋酸卡泊芬净负荷剂量70mg/d，维持剂量50mg/d。入院第12天，患者INR值为4.40，喘憋加重，复查胸部CT：双肺病变较前加重并出现双侧胸腔积液，暂给予呋塞米10mg静推，倍氯米松、特布他林雾化吸入，观察患者病情变化。入院第13天，患者病情加重，喘憋明显，咳黄色脓痰，痰中带血，体温38.8℃，患者家属要求自动出院。嘱继续住院治疗，定期复查凝血，INR达标后启用华法林抗凝治疗，并注意适当加强饮食营养，如出血表现或不适即来就诊。

2 临床药学监护

病例1和病例2均为肺栓塞合并真菌感染的患者，临床医师均是在华法林抗凝治疗的基础上使用伏立康唑抗真菌治疗，病例1患者的INR值升高3.16倍，病例2患者的INR值升高2.4倍，大大增加了出血风险。肺栓塞的主要治疗手段是抗凝，大量临床实践证明华法林是治疗肺栓塞十分安全有效的抗凝药物。伏立康唑是FDA批准治疗侵袭性曲霉病的首选药物，但该药也与许多药物存在相互作用，它通过抑制细胞色素酶P450，主要有CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19三种基因型，而华法林的主要活性产物S华法林的代谢酶也有CYP2C9，当两药联合使用时，两者通过竞争代谢酶抑制华法林的代谢，使其在体内血药浓度升高，作用增强。赵明等对华法林在临床抗凝活性研究的文章中指出华法林单用的平均INR值是2.03，联合伏立康唑后患者的平均INR值升高到5.26(升高2.59倍，P=0.0069)，结果表明两药联合华法林的抗凝效果受显著影响。

2.1 抗凝药物的选择 临床药师与医师就药物选择问题进行了探讨，传统华法林抗凝存在治疗范围窄、受食物及药物相互作用影响大、需通过频繁的监测INR值来调整药量等缺点，利伐沙班是一种可口服、具有较高生物利用度的Xa因子抑制剂，通过有选择的阻断Xa因子的活化位点，在凝血系统中发挥关键作用。许多大规模临床试验研究表明，新型口服抗凝药利伐沙班用于肺栓塞抗凝的效果不劣于华法林，安全性更胜一筹[1]，利伐沙班口服后被迅速吸收，药物之间相互作用较少，无需测定INR，是一种较为安全有效的治疗方法。临床实践中发现利伐沙班可明显改善肺动脉栓塞的临床指标，与华法林相比不良反应更低，并且与伏立康唑相互作用不明显，值得在临床上推广。病例1中待患者血凝四项均在正常范围值以内后，临床药师建议用利伐沙班抗凝治疗，患者病情好转，且未再出现INR增高的不良反应。对于肺栓塞合并曲霉菌感染患者，需要长疗程使用伏立康唑治疗时，应避免使用华法林，可选择利伐沙班作为替代药物。

2.2 抗真菌药物的选择 肺曲霉菌病是较为常见的侵袭性真菌病,伏立康唑和卡泊芬净是最主要的治疗药物。伏立康唑是侵袭性曲霉菌病的一线治疗药物，不同个体之间血药浓度相差较大，可能对肾功能产生影响，还有视觉模糊、肝损害、中枢神经反应等副作用[2]。另外，该药物的代谢受CYP2C19的等位基因影响，不同个体之间血药浓度相差较大。卡泊芬净在临床上常用于伏立康唑不能耐受或治疗效果不佳的曲霉菌病患者。卡泊芬净可提高巨噬细胞的杀菌作用，并通过抑制真菌细胞壁的生成而发挥作用。其在体内成线性药代动力学特征，蛋白结合率在90%以上，组织分布以肝脏为主，经肝脏和肾脏排泄[3]。并且卡泊芬净与其他药物合用相互作用较小，临床使用更加安全。另外，也有文献研究采用伏立康唑与卡泊芬净序贯治疗的方法进行肺真菌病治疗，具有疗效好、不良反应率低等临床优势。上述两病例患者都是同时服用了华法林和伏立康唑，出现了凝血酶原时间升高，出血风险增加。病例2中，患者使用伏立康唑出现视觉反应而不能耐受，临床药师建议将伏立康唑更换为卡泊芬净，并继续监测患者的血凝四项，当指标降到正常范围值以内后，继续使用华法林抗凝治疗，定期监测INR并调整药量，预防或避免药物不良反应，从而安全有效的使用华法林。

2.3 其他用药监护 病例2中患者先后应用莫西沙星及伏立康唑进行抗感染治疗，两药均可引起QT间期延长。该患者为老年男性，高血压合并呼吸衰竭，是此类不良反应的高发人群，因此应严密监测患者的心电图以及血钾、血镁浓度，防止发生QT间期延长及尖端扭转型室速等恶性心律失常。另外，在临床使用中应警惕伏立康唑的严重不良反应，如精神异常、视觉模糊和肝功能异常等[4]。因为伏立康唑的治疗效果和不良反应与其谷浓度有很大关系，应在治疗当中密切监测患者的血药浓度，实现个体化给药[5]。肺栓塞合并肺部真菌感染病例在临床上时有发生，在治疗过程中临床医师及临床药师应特别关注抗真菌药物和抗凝药物之间的相互作用。另外，针对药物间相互作用对药物疗效产生的影响及药物不良反应等方面考虑，临床药师建议采用不同的给药方案，使药物充分发挥其治疗作用，获得最优的临床效果，保障患者用药安全、有效、经济。