脂肪肝与骨质疏松症的相关性

覃玉君

广西河池市人民医院内分泌科 547000

随着人类寿命的延长及生活质量的提高，骨质疏松症和脂肪肝的发病率逐年增高，严重影响着人们的健康，也逐渐得到人们的广泛关注。骨质疏松症是一种全身性骨病，以骨量减低、易发骨折为主要表现，骨质疏松性骨折是致死、致残的主要原因之一，危害巨大。脂肪肝普遍被认为是一类与脂代谢紊乱相关的慢性肝脏疾病，近年有研究发现其可能是骨质疏松的危险因素之一。

1 骨质疏松症与脂肪肝的概述

1.1 骨质疏松症 骨质疏松症是由多种基因和非遗传因素交互作用而累积的结果。随着增龄、性激素下降，各种病因导致的维生素D缺乏，钙吸收下降，甲状旁腺功能亢进及炎性因子如IL-1、6、7、16，TNF-α(肿瘤坏死因子α)、PGE2(前列腺素E2)等增高，GH-IGF(生长激素—胰岛素样生长因子)轴功能下降、体力活动少、肌少症以及氧化应激和糖基化增加，这一系列病理生理机制引起骨细胞、成骨细胞和破骨细胞的生成及凋亡失衡，骨形成减少、骨吸收增加、骨脆性增加，易发骨折。有多种影响骨代谢疾病如内分泌代谢疾病、肝病、肾病以及使用影响骨代谢药物等[1]。

1.2 脂肪肝 脂肪肝由多因素干扰，发病机制复杂。综合目前研究资料提示，脂毒性、高胰岛素血症、内毒素脂多糖类等引发慢性炎症反应，诱导肝细胞损伤、凋亡[2]。而肠功能紊乱导致肠道菌群失调、人体长期大量热量摄入、久坐少活动等均与脂肪肝有很大的关联性。还有糖类、免疫细胞、TNF-α、脂联素、瘦素等参与了游离脂肪酸生成及肝细胞内氧化应激、线粒体损伤过程均可导致脂肪肝的演变及加重。

2 骨质疏松症与脂肪肝的关系

根据相关文献资料表明，脂肪肝可能与骨量减少相关。绝经后女性NAFLD组腰椎BMD(骨密度)低于无脂肪肝组，中老年男性NAFLD(非酒精性脂肪肝)患者骨质疏松性骨折的发病率增高[3]。杨鸿兵等[4]发现男女性脂肪肝组和肥胖组骨量减低的发病率比非脂肪肝组和非肥胖组的发病率明显升高，脂肪肝与肥胖存在直线正相关，考虑脂肪肝对骨密度的影响可能是BMI在其中起关键作用。据韩国一项体检统计男性髋部骨密度与脂肪肝呈负相关，绝经后女性腰椎骨密度和脂肪肝呈正相关[5]，考虑可能因为轻度脂肪肝对骨密度的影响不大，进展的脂肪肝可能和骨密度下降有关，男性和女性在饮食生活习惯、骨骼结构、性激素水平、脂肪沉积分布及骨折发生风险等方面存在差异，而躯干部脂肪可能对腰椎骨密度起到一定的保护作用。目前，骨质疏松症与脂肪肝之间的关系说法不一，两者之间的病理生理机制尚不清楚，有待进一步研究。

2.1 脂肪肝与骨质疏松症相互联系的病理机制 脂肪肝与骨质疏松相互关系的发生机制比较复杂，到目前为止，两者之间的病理生理学联系还不完全清楚。脂肪肝可导致多种代谢紊乱和肝脏组织学变化重叠，肝脏病变是多种致病介质的主要来源如促炎、促凝、促纤维化细胞因子等，这些都可能会进一步放大骨损伤、激素代谢紊乱及炎症反应，导致全身多系统胰岛素抵抗可能会对骨骼结构和骨质量产生不利影响。研究表明，脂肪肝和骨密度减低之间可能通过胰岛素样生长因子(IGF-1)、炎症细胞因子、骨保护素、骨桥蛋白、瘦素等病理改变和胰岛素抵抗、性激素下降及维生素D缺乏、血糖血脂异常、肥胖、运动减少、肠道菌群失调等因素而发生交联作用，相互影响[6]。

2.1.1 生长激素—胰岛素样生长因子-1轴(GH/IGF-1)：肝脏中存在生长激素受体，生长激素可通过该受体促进肝脏合成IGF-1继而促进骨骼生长。GH/IGF-1参与了骨骼肌的蛋白质代谢及骨骼的生长和重塑。IGF-1主要在肝脏合成，相关研究报道了在NAFLD中IGF-1水平是下降的[1-2]，导致成骨细胞数量及活性下降，引起骨质流失。

2.1.2 炎症相关细胞因子：炎症反应可诱导核转录因子Kappa B(NF-κB)、转化生长因子β1、TNF-α及白介素IL-8、6、1等炎症因子的表达明显增高，一方面可诱导巨噬细胞集落刺激因子和NF-κB受体活化体配体(RANKL)的表达，刺激破骨细胞，抑制成骨细胞，造成骨量减少；另一方面使游离脂肪酸大量增多，线粒体脂肪酸β氧化产生大量反应性氧体系(ROS)，氧化应激和炎症反应会加重肝纤维化和胰岛素抵抗[6]。炎症因子可刺激破骨细胞促进骨吸收，同时使骨胶原酶分泌增加而促进骨基质降解，成骨细胞活性下降，骨形成减少[7]。

2.1.3 骨保护素：骨保护素由成骨细胞分泌，又称破骨细胞抑制因子，通过它与RANK竞争性结合RANKL，抑制破骨细胞分化和激活，并促进破骨细胞凋亡[1]，在骨代谢中扮演着重要的角色。新的证据表明，单纯非酒精性脂肪肝发展至肝炎或肝硬化时骨保护素水平明显下降，骨保护素可以预测脂肪肝的严重程度[1-2]。

2.1.4 骨桥蛋白：肝和骨组织中均可表达骨桥蛋白。骨桥蛋白通过抑制体内矿物晶体生长来调节骨基质矿化与骨吸收过程，能增强骨吸收，减少骨矿沉积，骨桥蛋白水平升高会使更年期妇女骨质疏松的风险明显增加[1]。在NAFLD骨桥蛋白过度表达，骨桥蛋白表达增强与脂肪肝的严重程度相关，对脂肪肝恶化进展过程起着重要的作用[2]。

2.1.5 瘦素：脂肪组织分泌瘦素参与糖、脂肪及能量代谢的调节，抑制脂肪的合成，促进脂肪的分解，增加能量的释放。瘦素缺乏与肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝相关，瘦素有潜在的双重作用，既可有抗脂肪性，也可有促炎症和促纤维化的作用[8]。研究发现瘦素也可能对骨密度产生重要的调节作用，刺激肝脏分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-2增加，而促进破骨细胞分化[1]。

2.2 影响脂肪肝与骨量减少的相关因素

2.2.1 胰岛素抵抗和糖脂代谢异常：脂肪肝是代谢综合征的肝脏表现，肝脏脂肪增多与胰岛素抵抗及肝内甘油三酯合成增多有关，胰岛素抵抗可促进单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎和肝纤维化进展。肝内脂肪堆积与肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性下降有关。有研究表明，胰岛素在成骨细胞增殖和分化过程中起到促进作用，对骨骼的微结构和机械性能有增强作用[9]。糖脂代谢异常与钙磷代谢失衡相关，还可引起体内和骨代谢相关的激素如瘦素、胰岛素、甲状旁腺激素的改变，干扰成骨细胞及破骨细胞的活性，骨密度下降；有大样本研究发现代谢综合征、中心性肥胖、高甘油三酯与低高密度脂蛋白是40岁及以上女性发生骨质疏松性骨折的危险因素[10]。

2.2.2 肥胖症：肥胖可能引起肝内库普弗细胞功能障碍及增加肝细胞对内毒素的敏感性促使脂肪性肝炎的发展[9]。有学者认为脂肪细胞与成骨细胞都起源于骨髓多能间充质干细胞，因脂肪堆积过多所致的肥胖增加脂肪细胞分化，不利于骨形成，由此推测脂肪堆积过多引起的肥胖会降低骨密度，不能减缓与年龄增长相关的骨质流失[10]。

2.2.3 维生素D缺乏：肝脏星形细胞在维生素D的调控作用下抵抗脂肪肝的发生，维生素D的合成和分泌异常，造成肝组织中大量脂肪合成、沉积，抑制脂肪酸氧化，促进脂肪肝的发生及加重，研究发现维生素D受体：bb基因型是脂肪肝的独立危险因素[11]。维生素D不仅可影响脂肪肝形成，还可调节骨代谢平衡，维生素D水平下降可继发甲状旁腺功能亢进，加速骨吸收。在骨质疏松症的研究对象中，维生素D含量不足，补充维生素D在骨折预防中都是有益的[1]。

2.2.4 性激素下降：性激素下降会使体内活性氧类产生增多，诱导成骨细胞和骨细胞凋亡，骨形成减少，骨吸收增加。雌激素水平下降将减弱对破骨细胞的抑制作用和骨骼对力学刺激的敏感性；雌激素可能拮抗NAFLD的发生发展，患脂肪肝的绝经后女性因脂代谢紊乱又加重激素分泌的改变[12]。性腺功能减退男性睾酮治疗后骨密度与胰岛素抵抗均有所改善[13]。

2.2.5 缺乏运动：体力活动减少、久坐可导致脂肪肝的发生。肌肉在运动锻炼后分泌鸢尾素，鸢尾素对脂肪细胞和成骨细胞产生内分泌作用，有诱导成骨细胞的分化作用；鸢尾素与肝内甘油三酯的含量呈负相关，鸢尾素可能是肝脏、骨骼肌和骨骼之间复杂关系的重要中介物质[14]。

2.2.6 肠功能紊乱及肠道菌群失调：当肝脏病变时，潜在的致病菌过度生长及通透性增加的肠黏膜均可使内毒素大量进入肝内，增加肝脏炎症反应，加重肝细胞损伤。姚芳芳等[15]实验结果表明副干酪乳杆菌N1115联合低聚果糖起到改善NAFLD的作用。肠道可能通过钙的吸收来调节骨质，益生元调整肠道菌群可提高肠道对钙的吸收而增加骨密度和骨强度，维持骨骼的健康[16]。因而推测肠道菌群失衡可能在脂肪肝与骨质疏松症的发生发展之间起到一定作用。

3 结论

综合国内外一些横断面研究，显示脂肪肝与骨密度减少之间存在一定的关联性，可能通过炎症介质、激素、物质代谢等复杂途径相互影响，但是它们之间确切的病理生理机制尚未明确，且需要未来大规模纵向研究证实它们之间的因果关系，为脂肪肝与骨质疏松症及其骨折预防治疗做好准备。