混合型肝癌的临床病理及影像学表现*

葛健康，王 尧，王 雷，朱铭岩

（南通大学附属医院普外科，江苏226001）

混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CC）是指肿瘤组织内同时具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分的一种原发性肝癌，是原发性肝癌中最少见的类型，占原发性肝癌0.4%～14.2%[1]。cHCC-CC 早期无明显症状及体征，少数可有慢性乙型肝炎及肝硬化病史，晚期可出现肝区及右侧腰背部顽固性疼痛、消瘦及消化道症状等。肿瘤巨大时可引起肝细胞破坏及邻近肝组织萎缩，出现肝功能不全表现，如腹水、出血倾向等。巨大瘤体亦可出现压迫症状，如胃及十二指肠受压时引起腹胀，下腔静脉受压引起双下肢水肿，门静脉主干受压引起胃肠道淤血表现为厌食、消化不良等症状，肿瘤压迫左、右肝管时表现为梗阻性黄疸。手术切除仍是目前最有效的治疗方式，术后放疗、化疗及介入治疗等可降低肿瘤复发率，提高五年生存率。术前明确诊断对指导外科手术方式选择及预后评估有重要意义，因混合型肝癌缺乏特异性肿瘤标记物，术前诊断主要依赖于影像学检查，并须与肝内其它占位性病变鉴别。本文结合cHCC-CC 病理特征对其影像学表现作一综述，以期提高术前诊断准确率。

1 临床病理特征

1.1 病理分类 1903 年Well 首次提出cHCC-CC概念，1949 年Allen 等[2]根据组织病理学特征对cHCC-CC 进行分类，A 型（双肿瘤型）：为分离的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝内胆管细 胞 癌 （intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC），即两种癌灶分布在肝脏的不同部位，之间为正常肝组织；B 型（连接型）：为接触性肿块，即HCC 和ICC 在肝脏同一部位紧密相邻，伴随生长，相互混杂，但两者形态特征不同；C 型：HCC 和ICC 在同一瘤体内混杂生长，即癌组织内包含HCC 及ICC 两种成分。1985 年 Goodman 等[3]在 Allen 等分型基础上进行改良，分为Ⅰ型（碰撞型）、Ⅱ型（移行型）和Ⅲ型（纤维板层样型）。2006 年 Libbrecht[4]将 cHCC-CC 分为碰撞型、移行型和中间型。2010 年WHO 将cHCC-CC 分为经典型和干细胞型，后者又分为典型型、中间细胞型和细胆管细胞型[5]。cHCC-CC 发病率、临床表现及影像学诊断的差异较大，但许多学者认为只有Allen 分型中的C 型直正体现原发性混合型肝癌的特征[6]，本文重点关注C 型cHCC-CC。

1.2 大体表现 cHCC-CC 多为圆形或类圆形肿块，质韧或质硬，切面多呈灰白或灰黄色，常见局部坏死及出血，瘤体周边有时可见卫星结节，肿瘤与周围正常组织境界不清。因cHCC-CC 同时含有肝细胞癌及胆管细胞癌，肿瘤组织内有时可见纤维瘢痕组织，表现出肝内胆管细胞癌的大体形态学特征，肝门部淋巴结可有转移，肿瘤内部及周边常可见脉管侵犯。

1.3 镜下表现 光镜下多表现为同一肿瘤组织内同时观察到肝细胞癌和胆管细胞癌成分。HCC 可表现为不同分化程度，分化良好的肿瘤细胞片状分布，细胞呈细小梁状，伴有假腺样结构，癌巢之间有时可见纤维分隔，胞浆嗜酸性，有时可见脂肪变，伴或不伴胆汁产生。ICC 多为分化不一的腺癌，核异型，管状排列，常有丰富的间质反应，间质内纤维组织增生明显，有时可见钙化。由于两种肿瘤细胞分化程度不均，且混杂分布，易造成误诊，常需要行免疫组化以明确诊断。

1.4 免疫组化 HCC 细胞表达 CK8、CK18、Glypcian-3、Hepatocyte、AFP，而 ICC 细胞表达 CK7、CK19、Glypican-4。另外，黏液染色在ICC 区域内为阳性。Ki67 阳性率可反映肿瘤细胞的增殖情况，与其恶性程度有关。

2 影像学表现

2.1 超声检查 适用于初筛，混合型肝癌超声表现多为单发、不均匀、边界不清的低回声肿块，也可多发，有时可见子灶形成。肿物内如伴有点状高回声，后方伴有声影提示有钙化，肿瘤内部出血及坏死液化时表现为肿块内部液性暗区。如肿瘤内胆管细胞癌成分较多时，则病灶血流信号较弱。

2.2 CT 检查 CT 平扫多表现为低密度病灶[7]，单发、圆形或类圆形、边界不清、边缘不规整。增强CT影像兼有HCC 和ICC 特点，典型病例常同时具有HCC 和ICC 影像学表现，即其中一部分区域表现为动脉早期强化明显，静脉期强化减退，即快进快出特点[8]，另一部分表现为动脉期边缘环形强化、延迟期进行性及向心性强化的特点[9]。影像学表现的病理基础：HCC 内纤维组织较少，而血供较丰富，主要以肝动脉供血为主，因此在动脉早期即明显强化，又由于瘤体内外门静脉分支较丰富，造影剂廓清速度明显快于正常肝组织，所以门静脉期即明显减退，延迟期进一步减退。而ICC 由于肿瘤周边血供相对丰富，而肿瘤中心纤维组织较多，常表现为早期周边强化或环形强化，由于造影剂进入肿瘤内部较困难，且廓清速度较缓慢，故表现为进行性、向心性强化，Kim 等[10]报道一组病例，显示无论是动脉期还是静脉期，ICC 均表现为肿块周边部分轻度、不完全的晕环状增强。由于cHCC-CC 组织中总是以一种肿瘤组织为主，常主要表现该肿瘤组织的特征性强化方式。Aoki 等[7]将CT 强化表现分为3 型，A 型：动脉期肿瘤周边强化，晚期呈中央强化，而外周减退，呈现向心性强化特征，类似典型ICC；B 型：增强早期强化明显，静脉期减退，类似典型HCC；C 型：表现为三期均为低密度。Sanada 等[11]认为CT 强化主要有三种表现，Ⅰ型：动脉期早期强化，静脉期减退，类似典型HCC；Ⅱ型，各期周边强化，类似ICC；Ⅲ型：肿瘤中一个区域呈现快进快出的强化方式，另一个区域呈现延迟强化，此型为经典的且较为特征性的强化方式。

cHCC-CC 影像学和组织学的相关性存在争议。Phongkitkarun 等[12]认为 cHCC-CC 的 CT 表现总体上更接近ICC，而不是HCC，即使组织病理学检查显示其主要成分是HCC。Sanada 等[11]认为cHCC-CC 强化方式主要随着ICC 成分的改变而变化，并不主要以HCC 成分的变化而改变。Mao 等[13]认为典型cHCC-CC的影像学与组织学表现一致性可达66.7%。Nishie等[14]相关性分析显示，只有18.8% cHCC-CC 可以通过CT 强化做出正确的病理诊断，认为非典型强化方式、混合型肿瘤区域大小以及间质成分的存在可能导致误诊，并且在决定肿瘤强化方式上，肿瘤组织与纤维组织的比例可能比两种肿瘤组织的比例更重要。

2.3 MRI 检查 常规MRI 序列cHCC-CC 多表现为T1WI 低信号，T2WI 为中等或稍高信号，肿瘤在T2WI 像上的信号受多种因素影响，如肿瘤血供、肿瘤实质及间质成分比例及坏死组织的多少等。部分病例表现为肝脏被膜的回缩征象，有些肿瘤可见假包膜。典型cHCC-CC 弥散加权成像（DWI）高信号，ADC 值较低，符合一般恶性肿瘤的弥散序列特征，对鉴别占位性病变的良恶性有重要意义，但对病理类型的判断价值不大。cHCC-CC 动态MRI 扫描表现亦可分为数种类型，其强化方式与CT 强化方式相似，由肿瘤内HCC 及ICC 的比例、分布等决定。de Campos 等[15]认为 cHCC-CC 在 T2WI 上多表现为中高信号，部分肿瘤呈进行性增强，强化方式的特征有早期增强、环状增强和弥散不均一强化，类似于ICC。Chi 等[16]研究显示，70% cHCC-CC 具有非典型HCC 的影像学强化方式，其中大多数类似于Sanada分型中的Ⅱ型，而不是Ⅲ型，只有30% cHCC-CC 具有典型的HCC 影像学特征。而Sammon 等[17]报告cHCC-CC 的强化方式更接近于HCC 而不是ICC。

3 小 结

由于cHCC-CC 缺乏特异性标记物，仅部分患者血清CA199 增高，术前诊断主要依赖影像学检查。超声检查简单、方便、经济，可作为筛查的首选方式，缺点是特异性较差，常无法做出肿瘤的定性诊断。CT 具有较好的空间分辨率，在显示肝外侵犯及血管侵犯有优势，可以较好进行肿瘤分期，对术前评估能否行手术切除有较大帮助。MRI 则有较好的组织分辨率，在显示肿瘤组织、癌旁组织及周围正常肝组织的改变方面有较大优势，通过脂肪抑制、水成像等技术可以预测肿瘤病理类型，指导外科医生选择合适的切除范围。此外，MRI 动态增强中假包膜强化较CT 更加明显，T2 加权对肿瘤界限显示较清楚。临床诊疗中应根据需要选择特定检查，必要时结合多种影像学检查以获得更准确的诊断，且CT 和MRI检测、诊断cHCC-CC 的结果并不总是一致[18]。并结合病史及实验室检查，尽可能提高cHCC-CC 术前诊断的准确性。