白鲜皮及其活性成分抗炎止痒机制研究进展

★ 陈佳骏 杨妞妞（扬州大学医学院 江苏 扬州 225009）

白鲜皮是芸香科白鲜属植物白鲜（Dictamnus dasycarpus Turcz.）的干燥根皮，别名白藓皮、八股牛、山牡丹、白膻。白鲜皮始载于《神农本草经》，列为中品；《本草纲目》认为白鲜皮“气寒散行，味苦性燥，为诸黄风痹要药。世医止施之疮科，浅矣。”《景岳全书》同样提到：“白鲜皮，味苦寒，性燥而降，乃手足太阴阳明之药。解热黄、酒黄、急黄、谷黄、劳黄，通关节九窍，利血脉小水，治时行大热饮水，狂躁叫呼，及妇人阴中肿痛，小儿风热惊痫。尤治一切毒风风疮，疥癣赤烂，杨梅疮毒，眉发脱落。此虽善理疮疡，而实为诸黄、风痹要药。”可见白鲜皮具有清热解毒，祛风除湿止痒之功。现代药理学研究表明白鲜皮具有抗炎抑菌、抗肿瘤、神经保护抗血小板聚集作用和血管舒张活性等功效［1］。现代临床也多用白鲜皮治疗湿热疮毒、黄水淋漓、湿疹、疥癣、风湿热痹、黄疸尿赤等症。因此，本文从白鲜皮及其主要活性成分（白鲜碱、梣酮、黄柏酮）的抗炎止痒机制做总结。

1 白鲜皮的形态特征及分布

白鲜是多年生宿根草本植物，我国有白鲜Dictamnus dasycarpus和狭叶白鲜Dictamnus angustifolius G. Don.（亦陈新疆白鲜，暂未做药用）两种白鲜属植物，主要分布在东北、华北、西北、华东等地，生于丘陵土坡、平地灌木或疏林草丛下，喜温喜湿，较耐寒，在春秋两季采挖根部，除去泥沙及粗皮、干燥存储备用［2］。

2 白鲜皮化学组分研究

目前国内外的相关研究人员从白鲜植物中已经分离鉴定出了多种化学成分，主要有生物碱、柠檬苦素类、黄酮、倍半萜以及苷类、甾醇等，其中生物碱和柠檬苦素是白鲜的主要活性成分。白鲜属植物的生物碱类主要包括白鲜碱、异白鲜碱、γ-崖椒碱、茵芋碱、前茵芋碱、去甲茵芋碱、胆碱等，其中白鲜碱是白鲜属植物生物碱类的指标成分；柠檬苦素类主要包括柠檬苦素、吴茱萸苦素、梣酮、黄柏酮等，是白鲜皮中主要特征性物质；黄酮类成分在白鲜属植物中含量比较低，已知成分主要包括汉黄芩素、木犀草素、3'-O-methyltaxifolln和5，7，4'-trihydroxy-3'-methoxyisoflavone等；倍半萜及其苷类主要包括dictamnoside A、dictamnoside B，dictamnoside C 等；甾醇类主要包括β-谷甾醇、6β-hydroxystigmast-4-en-3-one，pregnenolone等。目前研究比较多的白鲜皮主要活性成分是：白鲜碱、梣酮、黄柏酮［3-5］。

3 白鲜皮在临床皮肤病治疗中应用

白鲜皮在临床被广泛用于皮肤病的治疗。刘阳等［6］用白鲜皮汤治疗湿热型疮疡18例，疗效显著。孙欣峰等［7］用白鲜皮汤加减治疗皮肤瘙痒症患者162例，总有效率93.2%。贺映辉［8］用白鲜皮汤湿热敷治疗急性眼睑湿疹40例，总有效率97.5%，疗效显著，与常规西药相比具有统计学差异。复方白鲜皮汤治疗玫瑰糠疹45例，总有效率为91.1%，与盐酸左西替利嗪分散片对照组（总有效率为66.7%）相比具有统计学差异［9］。康明新等［10］采用白鲜皮汤治疗皮肤瘙痒50例，总有效率为88%，而祛风止痒口服液对照组为67.4%，两组具有明显统计学差异。而对于神经性皮炎患者，采用白鲜皮饮进行治疗，治愈率为85%，对照组（采用维生素B1、谷维素、去炎松尿素软膏治疗）的治愈率为62.9%，具有明显统计学差异，说明白鲜皮饮治疗神经性皮炎同样具有很好的疗效［11］。而在对皮肤瘙痒患者采取一般治疗的基础上，加用白鲜汤能够明显提高治疗率，降低复发率，有效治疗皮肤瘙痒症状［12］。

通过关联规则挖掘和社会网络分析相结合的方式分析治疗特应性皮炎和荨麻疹的中药处方发现，消风散是最常用的中药处方（特应性皮炎的处方占32%，荨麻疹占47.4%），而白鲜皮在荨麻疹处方中的使用频率最高，在特应性皮炎中的使用频率仅次于甘草和连翘。消风散加用白鲜皮无论是在特应性皮炎还是荨麻疹中的应用都是最高的［13］。蔺湘宁等［14］通过检索近10年中医药治疗小儿湿疹的有效文献发现白鲜皮的使用频率仅次于茯苓，在127首小儿湿疹方中使用频次高达69次。基于关联规则使用频率出现最高的依次是：白鲜皮-甘草、白鲜皮-地肤子、白鲜皮-茯苓。在基于老年瘙痒症的治疗方剂筛查中，白鲜皮的使用频次位居第8，仅次于当归、防风、白芍、生地、甘草、荆芥、熟地［15］。朱胜春等［16］基于张冰教授治疗皮肤瘙痒症的出诊处方共筛选出147首处方，其中白鲜皮的使用频次仅低于地肤子。而基于关联规则的组方规律分析，“白鲜皮-地肤子”药对的出现频次最高，孟子琦等［17］运用网络药理学筛选出“白鲜皮-地肤子”药对治疗湿疹的17个靶点。

4 白鲜皮抗炎止痒机制研究

4.1 抗炎止痒作用Beodeul Yang等［18］利用白鲜皮水提物冻干粉治疗小鼠接触性皮炎，不仅有效减轻小鼠皮损程度，抑制皮肤角质层厚度，还降低了IFN-γ、TNF-α和IL-6的水平，提示白鲜皮具有抗炎止痒作用。同样，白鲜皮醇提物对2，4-二硝基氟苯诱导的接触性皮炎具有明显的抑制作用，不仅能明显抑制小鼠耳廓肿胀度，抑制组胺释放，降低β-己糖胺酶释放水平，抑制佛波酯诱导的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，减少肥大细胞脱颗粒［19］。丛欢等［20］通过建立动物瘙痒及Ⅳ型变态反应模型观察并测量白鲜皮提取物对组胺致豚鼠局部瘙痒和豚鼠耳廓的肿胀程度的影响。通过实验发现，白鲜皮高、中剂量提取物能够有效提高小鼠的组胺致痒阈值、减轻豚鼠耳廓肿胀程度、对抗Ⅳ型变态反应。其机制可能与白鲜皮提取物能够抑制抗原与IgE结合，减少肥大细胞释放组胺等炎症介质有关，从而减少机体瘙痒。而对于迟发型变态反应，白鲜皮可能具有抑制效应T细胞的作用，从而阻止淋巴因子的释放，抑制机体对过敏原的过度应激反应。白鲜皮70%乙醇提取物同样具有抗过敏作用，不仅可以剂量依赖地抑制由化合物48/80，组胺和血清素诱导的搔抓行为，同时能够抑制化合物48/80，组胺和5-羟色胺诱导的血管通透性的增加，抑制腹膜肥大细胞释放组胺，提示白鲜皮能够有效缓解过敏性特应性皮炎等相关疾病的症状［21］。

而在脂多糖（LPS）诱导RAW264.7巨噬细胞释放一氧化氮（NO）的细胞模型探讨白鲜皮抗炎机制的研究中表明，白鲜皮70%乙醇提物明显抑制NO的产生，降低促炎因子如如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的水平，减弱促炎性酶，诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶2的蛋白表达，具有剂量依赖性，其中生物碱和酚酸可能是白鲜皮醇提物中的抗炎物质［22-23］。郭毅斌等［24］从白鲜皮中分离与类脂A（lipid A）具有较高活性的物质，其中分离得到的DPR-2化合物，在大于8μg/mL的浓度时能显著抑制LPS诱导RAW 264. 7巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），抑制炎症细胞因子的释放，提示白鲜皮能够用于脓毒症的治疗。研究发现：白鲜皮甲醇提取物能有效降低细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，抑制人角质形成细胞株HaCaT细胞中TNF-α诱导的NF-κB通路的激活，提示白鲜皮具有治疗炎症性皮肤病的潜力［25］。

在王蓉等［26］对半抗原三硝基氨苯所致的接触性皮炎（PC-DTH）及绵羊红细胞（SRBC）所致的足跖反应（SRBC-DTH）的实验中，白鲜皮水提液在PC-DTH和SRBC-DTH的诱导相均无抑制作用，而在PC-DTH和SRBC-DTH的效应相则具有明显抗炎、抑制变态反应的作用。这表明白鲜皮灌胃对效应细胞TDHT的形成没有影响，主要作用于致敏T细胞释放炎症介质的过程。同样，这一抑制作用也体现在二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀及蛋清所致的小鼠足趾炎症反应中。提示白鲜皮能够应用于临床多种迟发型变态反应性疾病的治疗。同样，白鲜皮外用也有很好的抗炎作用，在二甲苯导致的小鼠耳廓肿胀模型中，白鲜皮水提醇沉后得到的有效成分外用涂抹有效减轻了小鼠耳廓肿胀度，其中白鲜皮提取物在11～60g/kg范围内对小鼠耳廓肿胀的抑制效果最明显［27］。而在卵清蛋白所致的大鼠足跖肿胀炎症模型中，白鲜皮水提物腹腔注射在炎症早起能明显抑制组胺和五羟色胺的释放［28］。

4.2 抑菌功效感染癣菌是皮肤病的常见原因，中药白鲜皮对于足癣有着很好的疗效，是中医临床治疗皮肤病的常见中药之一。研究表明：白鲜皮水提取物和醇提物都有抑菌作用，只是抑菌活性强弱不同。醇提物的抑菌作用强于水提取，95%白鲜皮醇提取能有效抑制红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样小孢子菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌［29］。而对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，白鲜皮水浸剂和醇提物同样具有抗菌作用［30］。

5 白鲜皮活性成分抗炎止痒机制研究

5.1 白鲜碱时东方等［31］利用高速逆流色谱技术分离纯化白鲜皮中白鲜碱单体成分，纯度达98%。在随后的二甲苯导致的小鼠耳廓肿胀实验中，不同剂量的白鲜碱均能明显抑制小鼠耳廓肿胀度，但低剂量的白鲜碱对醋酸导致的小鼠腹腔毛细血管渗透性增高方面效果不明显。

白鲜碱是白鲜皮中所含的指标性成分之一，属呋喃喹啉类生物碱。白鲜碱能够直接或间接地影响真菌细胞遗传物质的正常合成，从而抑制真菌生长甚至死亡［32］。白鲜碱能够明显抑制体外白色念珠菌的生长，其机制可能和白鲜碱能够抑制白色念珠菌生物膜活性有关［33-34］。

5.2梣酮梣酮是从白鲜皮中分离的柠檬苦素类自然降解形成的，在LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症模型中，梣酮能够明显抑制LPS诱导的NO和前列腺素E2（PGE2）的产生，并减少LPS诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达，抑制LPS刺激的抑制性κB-aa（IkkB-aa）的磷酸化和p65向细胞核的易位。其机制可能是通过负调节IkkB激酶（IKK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）的磷酸化从而抑制 NF-κB 通路［35］。

在小鼠急性胰腺炎模型中，腹膜内注射梣酮能够显著抑制多种炎症因子的激活，如NACHT，LRR和 PYD结 构 域 的 蛋 白 3（NLRP3），PYCARD，caspase-1，IL-18和IL-1β。同时梣酮能够抑制胰腺损伤，血清淀粉酶和脂肪酶活性升高，以及炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，但对胰腺水肿没有影响［36］。

在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，腹腔注射梣酮减轻了小鼠炎症性关节炎的临床和组织学特征，抑制CD4+ T细胞中IL-17的产生和RAR相关的孤儿受体γ和磷酸信号转导子及转录激活因子3的表达，有效减轻了小鼠的滑膜炎症和破骨细胞生成，可能是治疗炎症性关节炎的新方法［37］。

在对白鲜皮有效抗炎组分分离及抗炎活性的研究中，不同剂量的白鲜皮乙醇提物及梣酮灌胃能显著抑制二甲苯导致的小鼠耳廓肿胀度，而在醋酸致小鼠腹腔毛细血管渗透性增加实验中，中、低剂量的梣酮效果较好，无论是白鲜皮醇提物还是梣酮，对显示了明显的抗炎作用［38］。

5.3 黄柏酮黄柏酮能够在转录和翻译水平上有效地降低促炎介质（如NO，IL-6，IL-1β和MCP-1）而没有细胞毒性。黄柏酮能够通过稳定丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）的mRNA显著抑制p38介导的AP-1信号传导，从而延长MKP-1蛋白的表达时间。而在敲除RAW 264.7细胞中的巨噬细胞移动抑制因子（MIF）后，黄柏酮对p38磷酸化，AP-1活化和响应LPS的促炎介质产生的影响几乎消失，表明黄柏酮通过靶向抑制细胞内MIF来调节MKP-1/p38/AP-1途径发挥其抗炎作用［39］。

白鲜皮在中药中被归为清热药，性寒，具有清热泻火，凉血解毒的作用。味苦，故能燥能泄。燥即为燥湿，可以用来治疗湿证，又由于其寒性，故特别适用于湿热证；泄即为清泄，泄去体内多余的热邪。可用于多种皮肤病，尤其善于治疗风热证型和湿热证型湿疹。

现代药理学研究也表明白鲜皮及其部分活性成分具有明显的抗炎止痒抑菌作用，无论是外用还是内服都可用于临床多种皮肤病的治疗。而中药现代化是目前传统中药发展的必然趋势，对于白鲜皮活性成分的机制研究还有待进一步挖掘。