慢性淋巴细胞白血病并发高钙血症1例并文献复习

孔春芳，李安娜，丁伟荣，金成豪

（江西省人民医院血液内科，南昌 330006）

慢性淋巴细胞白血病 （Chronic lymphocyte leukemia，CLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其特征是淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。高钙血症是肺癌、骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤、成人T 细胞淋巴瘤等多种肿瘤性疾病的常见并发症，但很少发生在CLL 中[1]。目前国内仅有一篇关于CLL骨质破坏并高钙血症的文献报道[2],国外报道亦少。考虑国内外文献报道较少,为提高对CLL 并高钙血症的诊治水平，复习国内外相关文献，进一步探讨CLL 可能引起高钙血症相关原因。

1 病例资料

患者，男，50 岁，因发现双侧颈部多发肿大淋巴结 1 个月余，于 2017 年 12 月 20 日入院。病程中患者有乏力、盗汗、消瘦不适。入院查体 ：神清，无贫血貌，双侧颌下、颈部、锁骨上、腋窝多发肿大淋巴结，最大约4cm×3cm，质韧，活动差，心肺腹查体无明显异常。既往体健。辅助检查： 血常规：WBC38.4 ×109/L，L：59.9% ，Hb123g/L，PLT101 ×109/L；颈胸腹CT 平扫：双侧腮腺区、咽旁间隙、颈部、锁骨上窝、肺门、腋窝、盆壁、腹股沟区及胸壁皮下、纵膈、心隔角区、腹腔、腹膜后肿大淋巴结，脾肿大；流式细胞术检测：CD5(+)、CDl9(+)、CD23(+)、CD43(+/-)、CD10(-)、FMC7(-)、CCND1(-)；骨髓细胞学： 骨髓和外周血淋巴细胞分别占62.5%和51%，均为成熟淋巴细胞为主，考虑慢性淋巴细胞白血病可能性大；骨髓活检：骨髓增生稍活跃，并可见大小形态较一致的细胞弥漫分布，核深染，胞浆少，考虑肿瘤累计骨髓可能；直接抗人球蛋白试验（DAT）： 阴性； 染色体核型：46，XY [20]； 建议行FISH、TP53 及 IGHV 基因突变检测，当时患者拒绝，诊断“慢性淋巴细胞白血病Rai II 期”。考虑患者有B 症状，有治疗指征，故先后予CHOP 方案3疗程，复查相关指标提示疗效不佳，后更改为FD方案（氟达拉滨+地塞米松）2 疗程，效果仍不佳，反复建议完善FISH、TP53 及IGHV 基因突变检测，后复查骨髓活检：免疫组化：肿瘤细胞：CD3（-），CD5 散在或簇状 （+），CD10 (-)，CD20 小簇 （+），PAX-5 小簇（+），CD23 散在（+），Cyclin-D1(-)，Ki-67(5%+)，符合慢淋治疗后；IGHV 基因突变检测：本标本片段分析结果显示检测到单克隆重排，突变程度为0.4%，未检测到IGH 单克隆V 区超突变；血液肿瘤TP53 基因突变检测： 该样本TP53 检测到突变；FISH 检测未见＋12、del (11q)、del(13q)、del(17p)； 期间患者出现血细胞下降，间接胆红素升高，抗人球蛋白实验阳性，诊断慢淋合并溶血性贫血、血小板减少，予甲强龙(40mg)抑制免疫治疗，血细胞渐上升，并强烈建议患者使用“伊布替尼”，并于2018 年11 月16 日开始服用伊布替尼（420mg/d）。服用伊布替尼1 月后家属诉患者颈部淋巴结逐渐缩小，但2019 年1 月份后淋巴结又迅速增大，1月15 日开始出现高热，伴有咳嗽、咳痰，逐渐出现嗜睡现象，1 月16 日再次入院，查体：双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟可触及明显肿大淋巴结，部分融合，活动度差，最大淋巴结约5×6cm，双侧呼吸音粗，可闻及湿性啰音。查血常规：WBC24.5×109/L，L76%，Hb103g/L，PLT9×109/L，破碎红细胞 0.6%；血生化提示总胆红素 22.4μmol/L，直接胆红素 6.0μmol/L，间接胆红素 16.4μmol/L，肌酐 149μmol/L，尿素氮 16.09mmol/L，尿酸 1169μmol/L，乳酸脱氢酶 1032IU/L,钾 3.5mmmol/L，钙 4.96mmol/L，磷 1.37mmol/L ；PTH 13.94pg/ml (参考范围 15-65)；头颅+胸部CT 提示⑴两肺感染并左侧胸腔少量积液，建议治疗后复查；⑵纵膈、双侧腋窝、左侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，请结合临床；⑶心包积液；左心室增大； ⑷脾肿大； ⑸右侧基底节去脑软化灶；⑹脑干及左侧半卵圆中心稍低密度影，考虑缺血性改变，建议MRI 检查；⑺右侧脑室颞角区结节状高密度影，小灶性出血待排，建议随访。治疗上予双磷酸盐、密盖息、利尿、水化降钙，美罗培南抗细菌感染，输注机采血小板等治疗，后血钙渐下降，建议可行淋巴结活检明确是否有Richter’s 综合征转化，但患者逐渐意识不清，家属拒绝抢救自动出院，1d 后随访在家死亡。

2 讨论

现已证实，高钙血症是实体肿瘤患者的常见并发症，但在血液系统恶性肿瘤中并不常见。一些淋巴浆细胞性恶性血液病，包括成人T 细胞淋巴瘤/白血病和多发性骨髓瘤可伴有高钙血症，然而，B 细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）并发高钙血症很少见，只有少数病例报道[1]。在一项对1200 名B-CLL 患者的回顾性研究中，只有7 名患者（0.006%）被发现有高钙血症。基于发病机制，恶性肿瘤相关的高钙血症可分为[3,4]：⑴体液性高钙血症，由体内激素因子的产生介导，通常是甲状旁腺激素相关肽（PTHrP），是肿瘤患者高钙血症最常见的原因；⑵局部溶骨性高钙血症，是由原发性骨肿瘤或转移瘤产生各种细胞因子，包括肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、白细胞介素（IL）-1β、白介素－6（IL-6）等激活破骨细胞引起的； ⑶1,25 二羟基维生素D（骨化三醇）介导的高钙血症，这是由肿瘤细胞生成钙三醇异常引起的，是霍奇金和非霍奇金淋巴瘤中最常见的机制。

有报道发现CLL 并发高钙常见于由CLL 转化为Richter’s 综合征患者，高钙发生常归因于升高的 PTHrP。如 Watanabe 等报道 1 例 59 岁的男性CLL 患者，先使用5 个疗程FC（氟达拉滨+环磷酰胺），疾病只有暂时反应，接着使用6 个疗程RD（利妥昔单抗+苯达莫司汀），疾病达部分缓解，但随后不久疾病进展，发现血钙明显升高，全身骨扫描未见骨破坏，血清甲状旁腺素（PTH）下降，而血清PTHrP 增加，是健康患者的2500 倍，同时行主动脉旁淋巴结穿刺活检提示Richter’s 综合征转化[4]；Beaudreui 等[5]认为患有低度淋巴细胞增生性疾病的患者中出现高钙血症可能表明Richter’s 综合征，其报道了2 例CLL 并发高钙血症的患者，活检均见弥漫性 LCL 浸润，提示 Richter’s 综合征转化，通过放射免疫测定法测量的血清完整PTH 和骨化三醇水平低于正常值，而血清PTHrP、TNF-α、和IL-6 均升高。此外，钙调蛋白（1,25-二羟基维生素D） 的失调生成已被证明是某些B-CLL 患者高钙血症的病因，但未发现 Richter’s 综合征[6]。CLL患者并发高钙血症也有报道同时发生原发性甲状旁腺功能亢进的巧合[1]。也有CLL 合并高钙血症患者，检测发现低PTHrP，正常钙三醇水平，没有任何明显的实体肿瘤，多发性骨髓瘤或Richter 转化的迹象，不能用目前高钙血症原因解释[7]。

本例患者为高危CLL，常规化疗效果不佳，更换为伊布替尼药物后出现短暂淋巴结明显缩小，但不久淋巴结再次迅速增加，且同时出现高钙血症，无骨痛，PTH 下降，因病情进展迅速，未进行PTHrP 和淋巴结活检，但查看文献发现伊布替尼治疗的前1-2 年的进展通常是Richter’s 综合征转化，而CLL 的本身进展往往发生较晚[8]。故推测该患者服用伊布替尼后淋巴结缩小后再次增大，并发高钙血症可能出现Richter’s 综合征转化，但可惜因病情进展迅速未有淋巴结活检病理证实，同时还需考虑患者肾功能损害、高尿酸因素对血钙的影响。

尽管CLL 并发高钙血症少见，但因该类患者预后差，生存期短，在某些病例可能预示Richter’s综合征转化，对于该类患者应尽快判断病情并积极治疗，同时未来关于CLL 高钙血症发病机制的研究将增加我们对该疾病的认识，并可能有助于对这类患者的精准管理。