基于血管生成拟态与肿瘤干细胞的关系探讨中医药干预肿瘤转移的可能机制

王学谦，林洪生，赵志正，张 英

（中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053）

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病。从上世纪中叶至今，恶性肿瘤的治疗取得了巨大的进步。但是总的来说，伴有转移的患者的生存率没有明显的提高，所以恶性肿瘤转移是导致患者死亡的首要原因[1]。探索肿瘤转移的机制问题一直是肿瘤学界研究的热点。血管生成拟态（vasculogenic mimicry,VM）作为肿瘤血管生成的另一新途径为肿瘤转移提供通道，可能与肿瘤干细胞定向分化的生物学行为相关。而且，大量研究证实中医药在防治肿瘤转移方面具有一定优势。本文将基于血管生成拟态与肿瘤干细胞的关系对中医药干预肿瘤转移的可能机制进行综述，以期为中医药防治肿瘤转移提供依据和思路。

1 血管生成拟态促进肿瘤转移的现代医学研究

1.1 肿瘤血管生成拟态是肿瘤转移的关键因素 随着肿瘤新生血管研究的逐渐深入，越来越多的研究发现高度恶性的肿瘤细胞可以不依赖血管内皮细胞，仅依靠自身形态变化和细胞外基质，可形成一种模拟肿瘤内皮依赖性血管结构的新的血液供应模式，为肿瘤转移提供通道，即“血管生成拟态”[2]。

随着对VM 管壁细胞生物学行为研究的不断深入，发现VM 管壁细胞在表达肿瘤细胞特有蛋白的同时，还高表达多种血管内皮相关蛋白，如血管内皮钙黏蛋白、促红素人肝细胞受体酪氨酸激酶A2 等。近年来，学者们陆续在黑色素瘤[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等多种恶性肿瘤中发现VM，并且发现在肿瘤血管生成早期，VM 就作为肿瘤血管生成的主要形式出现[6]，且多与正常血管相连[7]。因VM 没有内皮细胞支撑，其管壁上的肿瘤细胞更容易脱落进入管道，发生远处转移。且诸多临床与基础研究结果均证实VM 的形成与肿瘤细胞侵袭转移的恶性程度呈正相关，VM 形成状况已成为判断疾病预后的重要指标之一[8]。

1.2 肿瘤干细胞定向分化形成血管生成拟态 肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）是一小群具有自我更新、侵袭转移以及具有多向分化潜能可以产生形成各种不同谱系细胞能力的肿瘤细胞。研究发现，并不是所有的肿瘤细胞都能模拟形成VM，而是由肿瘤组织中的这一小群CSCs 参与下形成的。

CSCs 在特定的微环境下，激活定向分化能力，使自身获得并表达血管内皮细胞的部分蛋白表型[9]，在保持CSCs 部分生物学特性的同时，还获得了血管内皮细胞的部分生物学功能，经过排列、组合、围绕、成管等过程，最终形成VM。近年来，为了说明CSCs参与VM 形成这一科学问题，国内外学者做了大量工作。WANG SS 等[10]分离富集腺样囊性肿瘤干细胞，对比肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞形成VM 的能力，结果发现肿瘤干细胞组可形成更多的VM。Ricci-Vitiani 等[11]通过在体实验对CSCs 参与VM 形成进行研究，采用异体移植CD133+脑胶质干细胞进行荷瘤小鼠造模，分析移植瘤内形成的血管管道，结果发现瘤体内形成的血管管道主要由内皮细胞表型异常的肿瘤细胞组成，且均来源于肿瘤干细胞。

1.3 Notch1 信号通路与血管生成拟态 Notch1 信号通路是肿瘤干细胞经典信号通路之一，对“干细胞特性”的维持有着非常重要的作用。Notch1 信号通路激活，会对CSCs 的自我更新，侵袭转移，多药耐药以及定向分化等生物学行为发挥调控作用[12]。所以我们有理由相信CSCs 定向分化形成VM 有可能是基于Notch1信号通路调控实现的。针对Notch1 信号通路调控VM形成已开展许多研究，2017 年Nature Communication杂志[13]发表研究报告，其采用基因本体数据库分析VM 形成的生物学过程，发现VM 形成与Notch1 信号通路的激活相关。此外，Jue C 等[14]采用体内和体外实验对Notch1 高表达的MHCC97-H 细胞和Notch1 低表达的HepG2 细胞形成VM 的能力对比观察，采用过表达和敲除Notch1 蛋白方法进行验证，实验结果提示Notch1 信号通路高表达可调控肿瘤细胞形成VM。

2 中医药防治肿瘤转移的可能机制

随着人们对中医药防治肿瘤转移疗效优势[15-16]的广泛认可，为了从分子生物学角度进一步阐释中医药疗效的作用机制，人们开展了大量有关中医药防治肿瘤转移的基础研究，并提出了中医药防治肿瘤转移可能是中医药调控肿瘤干细胞生物学行为并抑制了VM形成的学术观点。

2.1 中医药调控肿瘤干细胞生物学行为 金宇等[17]实验采用扶正消瘤方含药血清干预人乳腺癌MCF-7 干细胞，结果提示含药血清对人乳腺癌MCF-7 干细胞的自我更新有明显的抑制作用。LIU S 等[18]研究发现人参提取物人参皂苷Rh2，能够抑制皮肤鳞状细胞癌增殖，使得Lgr5 阳性肿瘤干细胞数目下降。张英等[19]采用丹参提取物隐丹参酮干预前列腺癌干细胞，结果提示隐丹参酮可以通过下调肿瘤干细胞特异性蛋白Oct4，Sox2，CXCR4 等抑制前列腺癌干细胞自我更新和侵袭转移。

2.2 中医药抑制血管生成拟态形成 中药具有抑制VM 形成抑制肿瘤转移的作用。HOU F 采用抑癌方对肠癌细胞进行干预，研究证实该组方可通过调控HIF-1α/EMT 信号通路达到抑制肠癌细胞VM 形成的目的[20]。另外，研究还发现，活血中药南蛇藤可以通过下调肿瘤干细胞Notch1 经典信号通路，抑制肝癌VM形成，减少转移[21]。中医药在调控肿瘤干细胞生物学行为的同时，也可抑制VM 形成，减少转移发生。

3 小结

VM 形成是肿瘤转移的关键因素，肿瘤干细胞定向分化是形成VM 的主要机制。中医药有可能通过干预Notch1 信号通路对CSCs 生物学行为发挥一定的调控作用，抑制VM形成，进而降低肿瘤的侵袭转移能力，但目前尚无针对性的实验研究能够确切的阐释中医药通过干预肿瘤干细胞定向分化形成VM 而抑制肿瘤转移的作用机制，这有待后期设计更严谨的基础实验进行验证。

现阶段，肿瘤疾病的多学科治疗使疗效得到很大提高，但如何防治复发转移，如何进一步提高患者生活质量是更大限度提高临床疗效的关键。目前市面最常用的抑制血管生成药物如贝伐单抗、安罗替尼等，均仅对血管内皮依赖的肿瘤新生血管有抑制作用，对VM 无明显效果，这也是以上药物临床上不能持续产生较好疗效的主要原因[22]。所以研发能够调控肿瘤干细胞并抑制VM 形成的中药新药对于防治肿瘤转移意义重大。