血府逐瘀汤在不同系统疾病中的作用机制研究进展

陈乙菲，隋殿军

（长春中医药大学中医学院，长春 130117）

血府逐瘀汤出自著名医家王清任所著的《医林改错》，书中有云：“血府即胸下隔膜，低处如池，池中存血，名曰血府[1]。”血府逐瘀汤下所列的能治之症王清任认为皆是胸中血府血瘀导致，但是经过长时间的临床应用，医者们发现血府逐瘀汤这张经典名方，不仅对胸中瘀血有效，对全身其他位置瘀滞也有效。《素问·脉要精微论》有云：“夫脉者，血之府也”，全身血脉所过之处都有出现血瘀的可能，再结合方解凡是气滞血瘀之证，不拘是否血瘀胸膈都可用血府逐瘀汤来治疗，体现了中医“异病同治”的思想。近些年来对血府逐瘀汤的现代研究居高不下，笔者按疾病所属系统进行分类，将血府逐瘀汤对各疾病作用机制的相关研究进行梳理。

1 血府逐瘀汤的组成及作用

血府逐瘀汤全方配伍注重气与血的调节，将其拆方可分为桃红四物汤和四逆散。君药为桃仁、红花，起到活血祛瘀的主要功效。赤芍、川芎、牛膝为臣药，助君药活血祛瘀，同时牛膝可引血下行利血脉。生地黄、当归养血活血，配诸活血药，使祛瘀而不伤阴血；桔梗、枳壳宽胸行气，桔梗载药上行，与牛膝相合一升一降，调节气血；柴胡疏肝解郁、升达清阳，与桔梗、枳壳共同行气，使气行则血行，此五者共为佐药。甘草调和诸药，为使药。岳美中评价此方“动药与静药配伍得好，再加牛膝往下一引，柴胡、桔梗往上一提，升降有常，血自下行”。现代药理研究认为桃仁、红花具有改善血流动力学、抗凝血、抗炎、调控细胞凋亡和增殖的作用[2]，而方中赤芍具有减轻心肌肥厚、心肌纤维化和炎症，抑制MAPK信号通路，促进心室重构的作用[3]。川芎可减少血管内皮细胞中丙二醛的含量，提升超氧化物歧化酶的活性，调控血流流速，促进血液循环[4]。

2 对心血管病的影响

2.1 心肌缺血

2.1.1 促进血管新生 血府逐瘀汤对心肌缺血动物模型的实验研究主要集中在血管新生方面。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），血管紧张素1（Ang-1），血管内皮细胞生长因子（VEGF）与促进血管新生有着密切关系。张秋雁等[5-6]通过研究发现，血府逐瘀汤能明显促进心肌缺血后大鼠缺血心肌bFGF、Ang-1、VEGF的表达，并能显著增加心肌梗死边缘区内皮细胞数和微血管数目，明显促进心肌缺血后大鼠缺血心肌血管新生。王婷等[7]研究发现血府逐瘀汤促进缺血心肌组织VEGF、DLL4表达，并且会随时间增长而升高，VEGF可通过多途径调节DLL4/Notch通路中各因子的表达，使DLL4的表达增加，因而说明血府逐瘀汤可通过调控VEGF-DLL4信号通路，促进缺血心肌区血管新生。

2.1.2 影响心肌细胞凋亡与自噬 在缺血缺氧状态下,心肌细胞可发生凋亡[8]。王大安等[9]研究表明血府逐瘀汤可以促进Bcl-2的表达、抑制Bax的表达。而Bcl-2表达可促使细胞提高对各种致命因素的抵抗力，延长细胞寿命。Bax过表达可促使细胞凋亡，从而证实血府逐瘀汤对于心肌细胞凋亡起到抑制作用[10]。血府逐瘀汤联合瓜蒌薤白半夏汤的实验研究中则发现对参与和执行凋亡的重要蛋白酶之一的Caspase-3，Caspase-9有着抑制作用[11]。同时其他研究发现两方联用可调控AMPK/mTOR通路，抑制AMPK活化并促进mTOR表达，起到调节自噬保护心肌的作用[12]。血府逐瘀汤可使心肌梗死大鼠模型心肌匀浆中钙蛋白酶、Caspase-8、Caspase-3、Caspase-12的活性降低，调控凋亡途径抑制心肌梗死凋亡[13]。陈孟倩等[14]用血府逐瘀口服液做实验研究时发现，血府逐瘀口服液可通过促进SIRT1的表达，抑制FOXO1、FOXO3、FOXO4的表达而发挥作用。

2.2 动脉粥样硬化

2.2.1 抗炎症反应 Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信号通路与动脉粥样硬化的发生和发展关系密切。姜华[15]研究表明血府逐瘀汤可通过抑制TLR4及下游MyD88依赖性信号转导通路，抑制 NF-κB的激活，最终抑制NF-κB下游各种促炎细胞因子，如血管细胞黏附分子1（VCAM-1）及细胞间黏附分子1（ICAM-1）和血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而减少单核细胞与血管内皮细胞黏附以及内皮细胞的损伤。还有研究[16]提示，血府逐瘀汤作用于冠心病模型大鼠后发现可抑制提示炎症反应的HMGB-1产生，促进作为重要抗炎因子的TGF-β产生。

2.2.2 抗血管平滑肌细胞增殖 谢辉等[17-18]研究表明血府逐瘀汤可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路下游效应因子c-fos、c-jun蛋白表达来抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，同时MKP-1 mRNA表达增强，促使VSMC增值效应减弱。其研究还对MAPK信号体系中的重要信号通路JNK/ERK进行了检测，发现血府逐瘀汤可增强JNK1 mRNA的表达，降低ERK2 mRNA的表达，从而打破了JNK与ERK系统之间平衡状态，从而加速了平滑肌细胞凋亡进程，使平滑肌细胞减少，血管功能向良性方向改善。另有研究[19-20]发现血府逐瘀汤对基质金属蛋白酶9（MMP-9）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）有抑制作用，而对组织抑制物1（TIMP-1）有促进表达，从而阻止VSMC向内膜迁移，起到防治动脉粥样硬化的作用。钙调神经磷酸酶（CaN）-T细胞活化核因子（NFAT）在心血管系统表达丰富，在心血管疾病发生发展中发挥重要作用[21]。大鼠腹主动脉进行球囊损伤而引起管腔狭窄时，通过抑制CaN/NFAT信号通路，可抑制血管平滑肌的增殖与迁移、减轻血管损伤后的狭窄[22]。

2.2.3 调节血脂和血管内皮细胞功能 血府逐瘀汤对血脂、血液流变学有显著的良性改善，可以显著降低家兔血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、TG/TC比值、红细胞压积、全血黏度（高、中、低切），升高低密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）与TC比值保持血浆内前列环素和血栓素A2平衡[23]，降低动脉粥样硬化家兔单核细胞趋化因子-l（MCP-1）蛋白表达水平[24]，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。

3 对脑血管病的影响

3.1 缺血性脑卒中 实验研究[25-26]表明，血府逐瘀汤对脑缺血大鼠脑组织中的谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及一氧化氮合酶（NOS）有活化作用，并能降低丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量，通过抑制脂质过氧化反应以调节自由基代谢，从而减轻缺血性脑损伤，并能下调凋亡相关基因Bax、Caspase-3的mRNA表达，同时上调Bcl-2的mRNA表达，从而抑制脑缺血后神经细胞凋亡的发生。实验[27-28]中发现，血府逐瘀汤对急性脑缺血大鼠碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），脑源性神经营养因子（BDNF）有促进作用。bFGF具有大脑神经细胞生长和保护作用，BDNF在神经修复过程中发挥着极其重要的作用[29]。

贾世杰等[30]研究发现血府逐瘀汤能够降低大鼠缺血再灌注后脑组织中中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）活性及减少脑组织中脑组织中白介素-1β（IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，从而降低脑缺血再灌注后大鼠神经功能缺损程度。在临床观察中也发现，缺血性脑卒中患者在常规治疗的基础上联合应用血府逐瘀汤，超敏C反应蛋白、IL-1β、TNF-α及血浆黏度可下降，联合用药的效果要优于单纯西药治疗[31]。

4 对消化系疾病的影响

4.1 肝纤维化 吴惠春等[32]以刀豆蛋白A诱导小鼠肝纤维化模型，观察到血府逐瘀汤可降低大鼠血清中谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）含量，肝组织中α-平滑肌动蛋白（α-SMA）、TGF-β1 mRNA下降显著，肝星状细胞（HSC）活化受到抑制，干预肝纤维化。

4.2 肝癌、食管癌 李延等[33]研究发现，血府逐瘀汤能明显延长H22肝癌荷瘤小鼠的生存时间，对血管内皮生长因子具有抑制作用。在卢冬彦[34]的临床观察中，患者经导管动脉化疗栓塞（TACE）术后予血府逐瘀汤治疗，通过NRS和KPS测评，提示血府逐瘀汤能有效减轻患者术后疼痛，提高患者生活质量。食管癌患者行胸腹腔镜手术后在基础治疗上联合血府逐瘀汤可显著提升治疗效果，并发症少，胃肠功能恢复快，可缩短住院时间。关于这方面的机制研究尚未深入，值得进一步探索。

5 其他

糖尿病肾脏病变的发生、发展与糖基化终末产物（AGEs）对肾小球微血管内皮细胞的损伤有关,胡光勇等[35]研究表明，血府逐瘀汤可以抑制AGEs的致炎作用，降低大鼠肾小球微血管内皮细胞炎性因子MCP-1的表达。相应临床观察发现糖尿病肾病患者常规西药治疗联合血府逐瘀汤治疗组的患者肾功能得到改善，血清TNF-α，MCP-1水平明显降低，降低TNF-α和MCP-1对糖尿病肾脏有保护作用[36]。

6 小结

血府逐瘀汤对心血管疾病、脑血管病、消化系疾病和内分泌系疾病都有着不俗的治疗效果。目前血府逐瘀汤在治疗心肌缺血、动脉粥样硬化方面药理实验研究较多，主要集中在以下几点：抗炎，抗血管平滑肌细胞增殖，促进血管新生，调节血脂和血管内皮细胞功能，对细胞凋亡和自噬的影响也是目前的研究方向之一。对缺血性脑卒中的研究，血府逐瘀汤的药理机制包括对氧化反应的影响，对bFGF、BDNF的调控，和细胞凋亡也有关。在消化、内分泌疾病方面，血府逐瘀汤的机制研究较少或者不够深入，研究主要集中在临床观察上，多数临床观察都显示血府逐瘀汤有良好的临床效果。

通过对文献的整理，认为血府逐瘀汤对细胞自噬、CaN/NFAT信号通路的调控都是值得深入探讨的内容。血府逐瘀汤对肝纤维化、肝癌、糖尿病肾病等难病重病，若能在药理机制上深度发掘，相信会有更高价值的发现。另外从中医理论出发，血府逐瘀汤并不是单纯治疗某脏腑疾病，而从现代药理研究也可看出血府逐瘀汤可调控多靶点多途径，各信号途径之间的内在联系也值得研究人员进一步探索。这些对于经典名方的再开发，扩大其临床应用范围，更实用的服务于临床有着重要意义。