基于肠道菌群探讨黄连温胆汤治疗原发性高血压作用机制

刘 莉，张 可，邹国良，隋艳波，韩宇博*

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

原发性高血压是随年龄增长的以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征。《中国高血压防治指南（2018年）》[1]指出我国高血压患病率约为27.9%，并且逐年递增。现代医学对原发性高血压的发病原因以及病理机制尚不十分明确，治疗多以降压等对症治疗为主。随着现代生物医学对代谢调控的逐层深入研究[2]，发现肠道菌群与原发性高血压有着密切联系。原发性高血压是一种代谢性疾病，肠道菌群紊乱易导致物质代谢异常，从而影响原发性高血压的发生发展。中医药作为祖国医学的文化瑰宝，在临床治疗各种代谢性疾病中具有明显优势，尤其对于原发性高血压疗效确切，其作用机制与肠道菌群有关。因此，基于肠道菌群理论，探讨黄连温胆汤治疗原发性高血压的作用机制，为中医药通过改善肠道菌群状态、维持内环境稳态治疗原发性高血压提供理论依据。

1 肠道菌群概述

1.1 肠道菌群国内外研究进展 菌群是多种微生物聚居在一起形成的微生物群落。在众多菌群分布中，肠道是世界上生物种群密度最大、基因丰富度最广、复杂性最强、单位面积最大的场所。据估计，人体肠道中生存着1 800余个属，至少40 000种细菌，庞大的数量约是人体细胞的10～100倍，代谢产物约占血液小分子的1/5[3]。肠道菌群规模宏大得益于肠道适宜的温度和酸碱度、天然的厌氧环境以及丰富的营养物质。菌群与宿主在长期的进化过程中相互依赖，发挥着包括生物屏障免疫隔离、营养物质运输加工、能量代谢守恒、抗肿瘤等重要的生理功能，二者共同参与维持人类肠道微生态系统的稳态并影响着机体的生长、发育和老化。因二者之间关系密切，故当肠道菌群发生变化时，其宿主的生理代谢随即受到影响，表现出睡眠节律改变、慢性疲劳综合征、糖尿病、代谢综合征等不同种类的疾病状态。

肠道菌群分布特点不一，相对有益菌可以抑制病原菌的生长繁殖，巩固并提高宿主免疫能力；增强肠道蠕动，改善肠道环境，加强营养物质的代谢吸收，合成体内所需维生素及氨基酸等物质，促进代谢产物排出，防止内外毒素被宿主重新吸收。当相对有害菌群占据主要优势时，宿主的整体代谢功能、组织细胞结构发生相应变化，其功能下降，甚者可以造成机体在一定程度上的代谢紊乱，诱发加重疾病的进展。

1.2 高血压患者肠道菌群特点 高血压患者肠道菌群失调可以影响其发生发展的严重程度，主要表现在菌群基因丰富度及优势菌群上，其拟杆菌属、梭菌属、厚壁菌门、普氏菌、克雷伯菌及产乳酸菌属占优势可诱发加重高血压的形成与发展。刘金宝[4]利用16SrDNA-PCR-DGGE技术发现拟杆菌属和（或）梭菌属数量的变化以及细菌Uncultured bacterium clone nbw1009b01c1的出现，参与了人群高血压的发生和发展。江维等[5]发现异常黑胆质体液质高血压的形成发展可能与较多的厚壁菌门细菌相关。研究[6]显示高血压患者的肠道菌群基因丰富度较健康人低，表现出微生物丰度、多样性、有益菌明显降低，但普氏菌和克雷伯菌占据绝对优势的特点。随后的研究[7]发现条件致病菌（克雷伯菌、链球菌、Parabacteroides），在高血压肠道菌群中占优势，罗斯氏菌属和弗氏杆菌则广泛存在于对照组中，提示高血压相关的菌群数量、种类与疾病的严重程度呈显著相关。KIM S等[8]研究结果显示，高血压患者粪便菌群组成及功能不同于健康人，高血压患者粪便中丁酸盐的含量显著低于健康人。这些可能与肠道内主要代谢产物氧化三甲胺的形成有关[9]。SUN S等[10]对529名混血儿进行观察，研究结果表明肠道菌群生物多样性的分类组成和成年人的血压呈负相关，拟杆菌数目变化肠道菌群影响较大。在对205名体质量过高人群和肥胖怀孕的女性研究中，产丁酸菌群数目减少[11]。

高血压患者肠道菌群的特点虽然已被多方观察证实不同于健康人群，但针对此种现象的流行病学队列研究尚未广泛施行。诸多动物实验可以为我们提供改善肠道菌群有利于延缓高血压进展趋势的证据。MELL B等[12]发现盐敏感高血压大鼠肠道拟杆菌及韦荣球菌数量明显高于盐抵抗高血压大鼠，前者和原发性高血压大鼠的肠道菌群与正常血压大鼠有差异。正常饲养的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea,OSA）大鼠接受高脂喂养的OSA高血压大鼠的粪便移植后发生高血压[13]，提示二者具有相关性。在醋酸脱氧皮质酮-盐型小鼠模型中发现高纤维饲养的小鼠的Prevotella菌属显著降低[14]。

2 黄连温胆汤国内外研究现状

黄连温胆汤由清代陆廷珍根据温胆汤衍化而成，由川连、半夏、竹茹、枳实 （面炒）各2两，陈皮3两，炙甘草1两，茯苓1.5两，加用姜5片，枣1枚。具有清热燥湿，化痰行气之功效，主治痰热湿阻之证。研究[15-16]表明黄连温胆汤在改善高血压、高血糖、胰岛素抵抗、高血脂、围绝经期失眠等疾病状态方面，疗效显著。

黄连温胆汤虽名为温胆，实则侧重于“清”，胆为少阳，易郁而化火，喜宁静而恶烦扰。方以黄连、半夏为君药，黄连清热泻火，燥湿解毒，善清中焦湿热，使胆展气化而轻清，归于春之少阳的“温”的常态。半夏化痰燥湿、消痞散结、降逆止呕，二者同用，化痰祛湿之功倍增。现代药理研究[17]表明，黄连中含有多种生物碱类活性成分，其提取物能够显著抑制杆菌、球菌的生长繁殖，提高乳酸菌、双歧杆菌的生长能力，维持肠道菌群环境平衡。半夏可以显著降低胃液酸度，削弱胃蛋白酶生物活性，抑制胃液分泌，促进肠道蠕动，提高奥狄括约肌肌张力，加速胆汁分泌；同时，能间接抑制小肠5-HT的释放，发挥抑制马拉色菌生长作用，灭活体外幽门螺杆菌活性[18]。竹茹善清胆胃之热为臣药，既可以助力黄连、半夏发挥祛痰化湿，肃中焦湿热之功效，又可以治疗兼证。药理研究[19]表明，竹茹提取物竹茹多糖能够显著增加拟杆菌属、普雷沃茨菌属、双歧杆菌属等多种菌属的相对丰度，促进人体肠道菌群代谢产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，促进代谢。方中枳实、陈皮同归脾、胃、大肠经，通气健脾、破气消积、化痰除痞，共为佐助之功。药理研究[20]表明，枳实总黄酮可以升高模型大鼠血清NO的含量，减少结盲肠组织中肥大细胞数量；茯苓通过增加肠道菌群丰度维持肠道稳态。生姜可减半夏之毒，与大枣合用奏培补中焦之功，又可以增强肠道抵抗病原菌侵袭的能力。炙甘草为使药，顾护脾胃，调和诸药的同时发挥补中益气，安心宁神之功。

3 黄连温胆汤调节血压的作用机制

3.1 通过抑制炎性因子释放、修复胰岛素信号通路调节血压 研究[21]证实黄连温胆汤可以抑制海马体中炎性因子释放、修复胰岛素信号通路。胰岛素信号通路IRS-PI3K-Akt在代谢性疾病的发生发展中发挥重要作用，当胰岛素受体底物（insulin receptor substrates,IRS）被酪氨酸磷酸化后，激活的磷脂酰肌醇-3激酶（1-phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）使苏氨酸和丝氨酸磷酸化，而后抑制糖异生、加速糖酵解，降低胰岛素抵抗，减少载脂蛋白B100（aolipoprotein B100,Apo B100）和微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transferprotein,MTP）的表达，抑制肝脏合成极低密度脂蛋白。脂代谢紊乱导致拟杆菌、软皮菌、变形菌和蓝细菌的丰度发生变化，从而参与高血压形成过程。

3.2 通过改善血管内皮功能、抑制氧化应激及血管炎性状态调节血压 黄连温胆汤通过调节肠道菌群，改善肠道血运、抑制炎症反应，保护肠黏膜，减轻高血压并发症的危害性。娄宏君等[22]观察了代谢综合征患者口服黄连温胆汤后的最大血小板聚集率、血浆纤维蛋白原水平变化，发现二者水平降低，推测其与改善血管内皮功能、抑制氧化应激及慢性炎症血管炎性状态相关。ALP分布于肠黏膜中，在碱性环境中水解磷酸酯产生磷酸参与代谢，通过肠黏膜屏障功能，使宿主维持稳态[23]。研究[24]表明，肠上皮细胞被破坏时，肠局部、下丘脑释放的白细胞介素6（IL-6）产生全身炎症效应，IL-6含量越高，则高血压脑出血昏迷程度越重。

3.3 通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）调节血压 肠道菌群通过抑制NF-κB活性调节MMP的表达。VINCENT A等[25]认为ID3（Inhibitor of DNA-binding/differentiation-3）参与胰岛素抵抗、高血压等代谢进程，抑制金属蛋白酶合成。马伟利等[26]发现，H型高血压组患者血浆MMP-9水平高于对照组，MMP-1可以加速H型高血压患者心肌纤维化程度。黄连温胆汤通过肠道菌群变化抑制MMP发生作用，从而减少了高血压病患者的心肌损害。

3.4 通过脑—肠—微生态轴调节血压 肠道菌群代谢的最终产物是短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸以及其他盐类。这些物质在转化过程中完成对机体的氧化供能，维持水电解质酸碱平衡、协调免疫、抵抗病原微生物、消除炎症反应、维持肠道内环境稳态，继而改善肠道功能。通过释放神经递质，协助中枢神经系统发挥作用，通过脑—肠—微生态轴，降低自主神经兴奋性，增加交感神经和副交感神经的协调性。因此，延长益生制剂使用时间，增加益生制剂摄入种类、提高每日摄入剂量可以达到降低血压的作用。

4 小结

综上所述，肠道菌群可通过调节物质代谢影响原发性高血压的发生发展，改善肠道菌群可以明显调节血压。黄连温胆汤作为经典方剂，广泛应用于临床实践，其组成药物无论从中医辨证论治还是从西医药理研究考虑，均可通过改善肠道菌群来调节血压。由于肠道菌群种目众多，菌群体外培养难度较大，以至于肠道菌群对机体的作用机制尚未十分明确。但相信随着科技的不断发展，学者对肠道菌群的深入研究以及对中医药的不断发掘，通过改善肠道菌群治疗原发性高血压将会成为高血压治疗的新靶点，中医药在治疗原发性高血压方面将会有一个崭新的突破，中医药必将会为人类的健康做出重大贡献。