难治性鼻咽癌伴纵隔淋巴结多发转移1例

(青岛大学附属医院肿瘤放疗科，山东 青岛 266003)

患者，男，39岁，因“发现颈部包块4月余”于2018年10月26日入院，既往体健。入院查体示:患者神志清，精神可，鼻中隔基本居中，双侧颈部及锁骨上区可触及肿大淋巴结，最大者直径约2 cm，质韧、活动度差，与周围组织分界不清，其余查体未见异常。2个月前曾行颈部包块穿刺活检，病理结果考虑为鳃裂囊肿伴复鳞上皮不典型增生，局灶可疑恶变。为进一步确诊，10日后行颈部包块部分切除术，术后病理示增生的淋巴组织及纤维组织内低分化癌浸润。免疫组化结果：EGFR(-)，CK5/6(+)，p63(+)，CKpan(+)，Ki-67阳性率约70%，(原位杂交)EBER(+)。提示低分化鳞状细胞癌，倾向于鼻咽癌转移。于2018年9月11日行PET-CT检查示右肺门及纵隔内隆突下、主动脉窗、气管旁、血管前间隙、左侧颈部Ⅱ～Ⅴ区及锁骨区、右侧颈部Ⅱ区多发肿大淋巴结，代谢增高，SUVmax为11.2，考虑淋巴结转移瘤。鼻咽镜检查病理示(左侧咽隐窝)低分化癌。免疫组化示：EBER()，EGFR()，Ki-67(15%)，P16(，部分组织脱片)，VEGF(-)。诊断为：鼻咽癌T1N3M0ⅣA期。考虑患者肿瘤负荷较大，于2018年10月28日-11月20日给予2周期TPF方案(紫杉醇270 mg，第1天，顺铂40 mg，第1～3天，静滴，氟尿嘧啶3.8 g，静脉泵入，46 h)诱导化疗，2周期后进行复查，疗效评价为疾病进展(PD)。院会诊后建议更换化疗方案。2018年12月13日-2019年2月23日进行4周期GP方案化疗(吉西他滨1.9 g，第1、8天，顺铂70 mg，第1～2天，静滴)及尼妥珠单抗靶向治疗(200 mg，每周1次，静滴)，第2以及4周期后复查，疗效评价为疾病稳定(SD)。结合患者全身情况以及复查结果，2019年3月19日行序贯调强放射治疗(PGTV1：6 600 cGy/30 f/220 cGy，PTV1：6 000 cGy/30 f/200 cGy)，期间顺铂(第1～2天静滴60 mg)同步化疗。放疗末期患者自诉左侧腰部疼痛，NRS评分6～7分。复查骨扫描示全身多发骨转移。考虑患者疾病进展，给予抗骨转移及对症止痛治疗，未见明显好转。2019年4月26日进行基因检测显示肿瘤突变负荷低(TMB-L，7.5 Muts/Mb)，微卫星稳定(MSS)，PD-L1(28-8)CPS为4%，CCND1基因扩增，PIK3CA变异，PTEN基因缺失、DNMT3A突变，VGLL3扩增，TP53突变，提示免疫治疗效果不佳。与患者沟通后，决定进行免疫治疗。2019年5—6月给予患者2周期特瑞普利单抗治疗，期间无免疫相关事件发生。2周期后进行复查，疗效评价为待证实的PD(iUPD)。患者2周期治疗后自行停药，未继续治疗。

讨论早期或局部晚期鼻咽癌主要采用放疗或放化疗协同方式,5年生存率约为85%[1]，复发或转移性鼻咽癌患者预后较差,中位生存期仅约20个月[2]，远处转移是治疗失败的主要原因。上世纪80年代，中国医学科学院肿瘤医院收治的3 342例鼻咽癌患者中有纵隔淋巴结转移者仅20例，占总数的0.6%[3]。

由于鼻咽癌合并纵隔淋巴结转移发病率极低，目前国际尚无标准的治疗方案。本例患者于放疗前给予两药和三药化疗方案及尼妥珠单抗靶向药物治疗，综合评价为SD，后于放疗末期出现PD，充分说明了患者肿瘤负荷大、恶性程度高及可能存在放化疗抵抗。由于肿瘤的异质性和药物靶点的多样性，全面的基因检测能够帮助患者寻找最佳的治疗方案。本例基因检测结果示PTEN缺失和TP53突变以及PIK3CA变异。在cBioPortal(2019)数据库中检索显示PIK3CA基因变异在鼻咽鳞状细胞癌中较为少见，E545K变异导致PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活并且促进细胞的恶性转化[4]。DNMT3A基因突变可能与免疫治疗超进展有关。有研究显示，在155位经免疫检查点抑制剂单药治疗的不同肿瘤患者中，5例具有DNMT3A突变的患者中有4例治疗失败时间<2个月[5]。另外VGLL3扩增也是预后差的指标。中国2018年转移性鼻咽癌治疗专家共识中提及，在接受放化疗后仍出现治疗失败或再次转移的情况下，推荐此部分患者可以接受免疫治疗。依据本例患者基因检测结果和专家会诊意见，对患者进行了特瑞普利单抗治疗，但病情仍继续进展，较为棘手。因此鼻咽癌伴纵隔淋巴结转移患者对于PD-1抑制剂的治疗效果以及是否与基因突变相关仍需收集更多数据综合评价。

本文首次对鼻咽癌伴纵隔淋巴结转移患者先行综合治疗再结合免疫治疗的1例患者进行了报道。虽然对于局部晚期及转移性鼻咽癌患者可给予放化疗联合靶向治疗以及免疫维持治疗，但是对于缺少标准治疗方案的少见病例，如本例患者，还期待更有效的治疗方案。近年来，免疫检测点抑制剂对于复发及转移性鼻咽癌显示出了一定疗效，但仍需更大样本或随机对照研究的进一步验证。