中药复方对膝骨关节炎软骨退化作用机制的研究进展

★ 卢文亚 张应生 李楠（福建中医药大学 福州 350122）

膝骨关节炎（KOA）是一种以退行性病理改变为基础的一种慢性关节病。中老年人群多发此病，其主要症状表现为膝关节局部红肿、疼痛、弹响、积液等，如未得到及时诊治，甚或导致关节畸形乃至残废。关节软骨退化是膝骨关节炎的重要病理机制［1］，口服非甾体类药物和关节软骨保护药物是当前西医治疗KOA的主要方案，但临床疗效欠佳，而运用中药治疗KOA有其独特的优势，在治疗本病及保护关节软骨，延缓软骨退化方面疗效确切，且具有毒副作用相对较小、患者易于接受等特点［2］。学者们通过研究影响软骨细胞凋亡的相关因素，结合中医药治疗KOA的相关研究成果，从而探讨中药对KOA软骨退化的作用机制，为临床防治KOA及相关疾病提供了实验及理论依据。本文就中药复方对KOA软骨退化作用机制相关的临床及实验研究进展进行综述。

1 膝关节软骨的构造、功能及相关影响因子

膝关节软骨主要由软骨细胞和软骨基质组成，是一种光滑且富有弹性的特殊结缔组织，具有润滑关节、吸收震荡等作用。现代医学认为，在关节软骨中只存在一种细胞即软骨细胞，它参与软骨的新陈代谢及修复［3］。西医认为多种原因导致的关节软骨组织缺氧，或由于血液粘滞度增高等原因导致的软骨局部血供不足都会影响关节软骨的退化进程［4］。此外，软骨的血液循环功能异常会导致软骨下骨板逐渐变厚，骨松质结构异常等现象。前期有关使用中医药治疗KOA的体外实验中，已经证实软骨细胞的生物合成与多种细胞因子和生物活性分子有关。相关的研究表明，多种细胞和炎症因子（如TGF-β、IL-1、IL-6、TNF-α等）均能激活Rho/Rock信号通路来参与软骨细胞的新陈代谢。其中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性介质可刺激软骨和滑膜细胞释放PGE2、MMP-3等负性调控因子，使软骨基质以更快的速度降解，从而加快了软骨的退变［5-6］。

2 不同治法的中药复方对KOA软骨退化的作用机制

膝骨关节炎属于中医“痹症”的范畴，中医病名为膝痹、鹤膝风等。目前西医治疗KOA所采用的药物治疗方案效果不理想，有副作用大、疗效不稳定、易产生耐药等问题，而手术治疗方案则会给患者的身心造成极大地损害。中医药治疗KOA的疗效安全稳定，且优势明显，因此中医药诊疗方法依然是国内治疗KOA的首选方案［2］。本文参照《中医骨伤科学》中对痹症的辨证分型，将筛选出的有关中药复方治疗KOA的相关文献按其治法的不同分为五种，即补益肝肾法、补肾祛瘀法、祛风除湿法、利水消肿法、行气活血法。

2.1 补益肝肾法 补益肝肾是治疗KOA的基本治法。肾脏精气充盛则人体骨骼强健，肝脏血气充足则筋脉强劲。于是静可滋养骨髓，润泽关节滑囊；动可约束诸骨，避免运动损伤。故临床在治疗KOA时多注重补益肝肾［7］。临床中治疗骨关节炎的补益肝肾类的复方有很多，有关学者对此类复方进行动物实验或体外培养实验研究，取得了重要成果。李楠等［8-10］研究表明：龟鹿二仙胶中的四味药均能抑制软骨细胞的凋亡，且人参、枸杞不能明显提高君药对软骨细胞的凋亡起到抑制作用；龟鹿二仙胶能够通过减少相关负性调控因子的释放来减少软骨细胞基质的降解，减少软骨的凋亡，从而减缓软骨退变及KOA的病程进展，而其中的两味君药也是起主要作用的物质；龟鹿二仙胶能使血清中E2的表达水平下降，同时减轻关节软骨的炎症反应，并促进软骨细胞中二型胶原蛋白的合成，从而有助于关节软骨的修复，并抑制其退化。林嘉辉等［11］研究表明：骨关节炎软骨细胞增殖与JNK和P38MARK基因表达情况存在紧密的联系，且龟鹿二仙胶中的两味君药都可以通过减少豚鼠骨关节炎软骨细胞中JNK和P38MARK基因的表达量，来促进软骨细胞的增殖，从而有助于对KOA的治疗。周颖燕等［12］研究表明：熟地寄生壮骨方能够明显降低大鼠肿胀和疼痛指数，可使大鼠软骨退变进程减慢，并减轻软骨病变的程度及范围，促进软骨细胞的增殖，从而延缓膝骨关节炎模型大鼠的软骨病损进展，证实了该方可有助于修复关节软骨，减轻软骨的退化。李佳等［13］研究发现补肾中药单体淫羊藿苷、补骨脂素、齐墩果酸、二苯乙烯苷，能够通过上调BMP2、BMP4、RUNX2基因和蛋白表达，从而对关节软骨起到保护作用，并减缓其退化进程，进而对KOA起到防治作用。此外，既往对单味中药的研究也发现一些补益肝肾类的药物，如牛膝、淫羊藿、杜仲、桑寄生、菟丝子等，均能够起到延缓软骨退化的作用［14］。

2.2 补肾祛瘀法 血瘀是KOA的重要环节，中医学认为“痛则不通”，发生疼痛主要就是气血运行异常，经脉痹阻，而疼痛是KOA发病时的一个主要症状，严重影响患者的生活质量，因此补肾祛瘀类中药可以通过减少患者血清中IL-1、TNF-α等炎症因子的表达量，来减轻软骨退化，减缓骨关节炎的病程进展。此外此类中药还能够通过减轻自由基对软骨的损害，起到延缓关节软骨退化的作用［15］。史云晖［16］通过实验研究补肾活血方治疗KOA，该方的功效为补肾壮筋，祛瘀止痛，研究结果发现：该方能通过减少大鼠KOA模型中血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，使炎症反应明显降低，且该方总体疗效优于美洛昔康片，这也是该方减轻KOA临床症状的一个重要机制。陈浩雄等［17］研究发现补肾活血方能够通过降低血清中NF-κB信号通路上的p50、p65、TAK1、IκBα的含量及相关炎性因子IL-1、TNF-α、IL-10的表达，来抑制炎症反应和减少软骨损伤，对KOA的软骨有保护及修复的作用，从而延缓软骨的损伤及关节退变。季卫锋等［18］研究发现补肾活血方既能够保护关节软骨，又能加快关节软骨的修复，该方还可以降低KOA的炎症反应，从而有利于KOA的恢复，同时起到了减轻关节软骨退化的作用。

2.3 祛风除湿法 痹症发病与人体正气虚而邪气盛，特别是与风寒湿邪侵袭人体有关。人体正气与肝肾两脏关系密切，肝肾亏虚则正气虚，外邪易侵袭人体，故在治疗本病时要在补益肝肾以扶正气的同时，兼用祛风除湿类药物来祛除外邪。祛风除湿类中药对KOA的治疗效果已经得到诸多学者的肯定。钟露斌等［19］对岭南骨伤名家黄宪章多年来治疗KOA的临床经验进行总结后发现：黄老在临床中善用祛风除湿药治疗KOA，以祛风除湿兼以补益肝肾法论治KOA，临床效果显著。于建中［20］运用祛风除湿类方药，即独活寄生汤内服并配合热敷治疗KOA，发现该疗法可极大地改善KOA的临床症状，使膝关节功能得到改善。任景等［21］采用独活寄生汤联合针灸的疗法治疗KOA发现：该联合疗法可通过减少患者血清中IL-1β、IL-6、hs-CRP表达量，来减轻患者的膝关节局部的肿胀和压痛，同时降低患者的炎症反应，对KOA患者的疗效明显。现代药理研究发现：独活寄生汤能降低KOA患者的膝关节软骨及滑膜的炎性反应，来起到抗炎、镇痛、消肿的作用，同时起到间接保护软骨，防治软骨退化的作用，从而有助于KOA患者的康复［18，22］。

2.4 利水消肿法 近年来学者们对膝关节流行病学的研究结果已经证实：骨髓水肿（bone marrow edema，BME）是退行性骨关节炎患者病情加重的主要影响因素之一［23］。因此KOA作为退行性骨关节炎中的一种，骨髓水肿同样关系着KOA的转归。运用利水消肿法治疗KOA的诊疗思路与石氏伤科所提倡的“以气为主，以血为先，痰瘀兼顾，肝脾肾同治”的学术思想有所契合，施杞［24］认为采用益气化瘀兼以利水消肿的治法，可以减轻组织水肿，同时明显抑制PGE2、5-HT的释放，降低血管的刚度和通透性，并扩张血管，从而加快了血液循环，有助于疾病的康复。高翔等［25］研究表明益气化瘀利水方能够明显改善KOA模型兔的组织形态结构，同时减轻其局部疼痛、肿胀等症状，使其活动受限程度大大降低；该方通过减轻膝关节的局部肿胀，加快血液循环，间接地使关节软骨退化进程减慢。

2.5 行气活血法 行气活血法也是指导临床用药的重要治法，中医认为KOA的病机为邪气阻滞于关节、筋脉、经络，阻滞日久导致气血的运行失常，引起膝关节局部的疼痛、肿胀、僵硬等症状，故临床常用行气活血法治疗KOA，效果显著。李具宝等［26］通过分析有关膝骨关节炎的大量文献，对其中的中医证型和内服方药功效进行深入分析，将文献中有关运用中医内服治疗KOA的治法及方药进行提炼，按其治法偏重的不同归纳为三种：第一种治法是偏重在补益的补法；第二种治法是偏重在驱邪的泻法；第三种是扶正的同时兼以驱邪的补泻兼施法。在这三种治法中，行气活血正是其中泻法的一个代表治法。由此可见行气活血法治疗KOA作为泻法的一种，已广泛应用于临床。王延涛等［27］研究发现止痛四物汤具有行气活血、温经养血、消肿祛瘀的功效。该方对肾虚血瘀型KOA的治疗效果显著，既能温通经络，又能濡养筋骨，使气血运行逐渐回归正常，减轻或消除局部疼痛及肿胀。行气活血法主要是通过改善血液循环，加快了KOA的恢复，间接地起到了保护软骨及防治软骨退化的作用。

3 总结与展望

近年来随着对KOA研究程度的不断加深，学者们通过大量的动物体内外实验及临床试验，已经证实了中医药的治疗效果稳定，同时对其治疗KOA的机制也作了大量的探究，这些都为中医药的临床运用提供了大量的数据支持和理论依据。现代医学为研发专门治疗KOA的新药，对中药中所含有效成分及其对软骨细胞影响的研究，客观上也为临床运用中药治疗KOA提供了一定的依据。目前对KOA的治疗尚未找到特别理想的诊疗方案，且中医药治疗疾病的精髓在于辨证论治和治病求本，因此对中药治疗KOA及防治软骨退变内在机理的深入探讨还有待后续相关研究从中医理论出发，病证结合进行分析，为临床中治疗KOA提供更加有力的理论依据和新的治疗思路。