炎症性肠病患者骨折风险的预防综述

沈 蕾，叶 梅，孔 浩，金昕晔，裴 育4解放军总医院第一医学中心 消化内科，北京 0085；武汉大学中南医院 消化内科，湖北武汉 4007；

3解放军总医院海南医院 内分泌科，海南三亚 572013；4解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京100853

在中国，炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者数量庞大。据2014年中国疾病预防控制中心统计，中国2005 - 2014年IBD总病例约35万，至2025年，预计患者总数将达到150万例[1]。有学者通过Meta分析发现，炎症性肠病患者发生骨折的风险大大增加，尤其是脊柱骨折[2]。欧洲波兰地区的一份大样本调查显示，克罗恩患者中，胸椎、股骨颈检测骨质疏松症患病率分别为11.7%、5.8%，骨量减少患病率分别为36.9%、35.9%；炎症性肠病患者胸椎、股骨颈检测骨质疏松症患病率分别为3.8%、2.9%，骨量减少患病率分别为29.5%、25.7%[3]。临床中IBD患者骨代谢异常并不少见。临床医生很有必要对有危险因素的炎症性肠病患者筛查骨质疏松症或骨量减少，以便及早发现并及时干预，病情严重者可介绍至内分泌专科治疗。对尚未发生并发症的患者，也可以指导其预防。本文就炎症性肠病骨折风险的预防进行综述。

1 炎症性肠病致骨折的高危人群

1.1 糖皮质激素使用者 糖皮质激素的使用可显著增加炎症性肠病患者脊柱骨折的风险[4]。糖皮质激素是慢性炎症性肠病的主要治疗用药，同时糖皮质激素对骨代谢也有重要影响。已有研究证实糖皮质激素有阻碍骨形成的作用，其机制包括诱导成骨细胞凋亡，使钙离子在肠道内吸收减少，尿钙排泄增加。进一步研究发现，在停止糖皮质激素治疗后，骨折的风险又重新降低至普通人群水平[5]。由于炎症性肠病患者在疾病活动期通常需要使用糖皮质激素，因此对骨量的影响既存在糖皮质激素作用，又存在炎症性肠病本身的协同作用。强的松、强的松龙、甲基强的松龙是炎症性肠病治疗中常用的糖皮质激素，也是导致炎症性肠病易并发骨质疏松或骨量减少的重要因素。因此，替换对骨代谢不良反应更小的药物成为治疗IBD时需要考虑的问题之一。

1.2 炎症活动期 越来越多的证据表明，克罗恩病及溃疡性结肠炎患者的全身炎症与骨质疏松症相关。在炎症性肠病患者体内，许多诱导破骨细胞活化的促炎因子水平显著升高，如肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介 素 -1α(interleukin 1α，IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-11、IL-17，转化生长因子α、表皮生长因子、前列腺素E2[6-7]。在单核细胞内，核转录因子κB调控转录IL-1、IL-8以及其他促炎因子[8]。已有研究证据表明IL-6是骨质疏松症的重要致病因子，同时IL-6升高还可导致类风湿关节炎的发病风险升高[9]。IL-6和IL-1受体拮抗剂遗传变异与炎症性肠病和骨量丢失相关[10]。

近年来新的TNF家族通路被发现，RANKRANKL-OPG通路，RANKL是RANK的配体，当二者结合时可促进破骨细胞分化成熟，骨分解加快，而OPG可以抑制破骨细胞的生成，由此在成骨细胞与破骨细胞间达到一个微妙的平衡。最近的研究发现，RANKL/OPG比例的改变可能是炎症性肠病患者骨量丢失的重要原因[11]。血浆中OPG、RANKL的浓度与炎症性肠病患者骨密度密切相关。一项实验结果显示，克罗恩病组患者血清OPG浓度较对照组升高2.4倍，而溃疡性结肠炎组患者较对照组升高1.9倍[12]。研究者考虑血清OPG升高的原因可能是拮抗RANKL和TNF-α产生破骨细胞作用，以求维持骨代谢稳态。因此，炎症性肠病患者体内持续的炎性因子导致了RANKL/OPG比例的改变。

英夫利昔单抗通过拮抗作用，抑制TNF-α的活性，由于这一特性，其同时对骨代谢也产生了影响。有研究发现使用英夫利昔单抗治疗炎症肠病，可使患者骨密度提高，骨钙素升高，而预示骨溶解的生化指标下降[13]。因此，使用英夫利昔单抗的IBD患者也是易并发骨折的高危人群。

1.3 营养不良者 炎症性肠病所致的营养不良也是患者骨密度降低的重要原因。钙离子是骨骼正常生长和发育必不可少的营养元素。克罗恩病患者钙摄入量减少以及肠道吸收功能障碍均可导致体内钙离子不足[14]。研究发现了克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者相对更容易出现维生素D缺乏[15]。克罗恩病患者与正常对照组相比，维生素D水平更低，而骨代谢标记物的水平更高[16]。研究提示炎症性肠病患者维生素D水平偏低的因素包括回肠病变导致的维生素D肠吸收减少、肝肠循环障碍、饮食摄入减少和户外阳光照射偏少[17]。

维生素K缺乏也是炎症性肠病患者并发骨质疏松症的重要因素。克罗恩病患者处于缓解期时，未使用激素或使用极低剂量激素时，生化指标显示患者血清中维生素K水平偏低，羧化不全骨钙素水平偏高，这预示患者髋部骨折风险增高[18-19]。为何炎症性肠病患者血清中维生素K水平会下降，其机制尚不清楚。学者推测可能与回肠病变导致的脂溶性维生素吸收障碍有关。也有学者认为可能与炎症性肠病患者肠道内菌群改变有关，其菌群种类改变为较少产生维生素K的类型；也有可能是由于抗生素的长期应用，导致肠道内生产维生素K的菌群数量减少[15,20]。

2 炎症性肠病患者骨折风险筛查

目前临床践行的指南为2003年美国胃肠病协会所制订，当有以下情况时炎症性肠病患者需进行骨密度测定：1)既往有骨折史；2)糖皮质激素使用疗程超过3个月；3)反复多次使用糖皮质激素的用药史[21-22]。此外，当炎症性肠病患者为绝经期的女性，或年龄超过50岁的男性时，也要进行骨密度测定。当骨密度测定分数(T-scores)为-1.0 ～-2.5时，须随访测定2年；当T-scores≤-2.5时，即达到骨质疏松症诊断标准，可即刻开始抗骨质疏松治疗。然而这一指南与普通人群的筛查指南并无差异，并未针对炎症性肠病患者的病程、严重程度、病变范围来进行划分，也没有针对炎症性肠病患者中低体质量指数人群及炎症活动人群提出具体建议。究其原因，此指南制订较早，而且其初衷是为了指导抗骨质疏松用药，因此最新的研究成果及新发现的骨质疏松危险因素并未被更新进指南。最近的研究表明，除了低体质量指数、糖皮质激素、吸烟等因素外，男性IBD患者更易罹患骨质疏松[23-25]，因此性别也是需要进一步考虑的因素。

尽管骨密度是评估骨质疏松症的重要指标，但骨密度不是决定骨折发生风险的唯一因素。事实上，2/3的髋骨骨折、脊柱骨折、手臂骨折患者在骨密度测定上并未达到骨质疏松症的标准[26]。年龄、性别、吸烟史、骨折史、髋骨骨折家族史、类风湿关节炎都是预测骨折风险的独立危险因素。近年来，WHO骨折风险评估系统(Fracture Risk Assessment tool，FRAX)被用于评估骨质疏松相关骨折风险[27]。可以预测未来10年发生髋骨骨折概率及未来10年骨质疏松相关骨折(脊柱、前臂、髋部或肩膀骨折)发生概率。调查发现，经FRAX测定判定为骨折低风险的42名炎症性肠病患者，仅10%股骨颈骨密度测定T-score≤-2.5，基于临床表现和骨密度测定结果综合判定的骨折风险均不超过20%[28]。由此可见，当炎症性肠病患者评估为骨折风险低时，并不需要进行骨密度测定。

3 炎症性肠病患者骨折的预防

炎症性肠病患者应尽量避免可导致骨折和骨量流失的危险因素。如避免醉酒，以免意外跌倒导致骨折，建议戒烟，并规律做负重运动以减少骨量丢失。

炎症性肠病患者，尤其是克罗恩病患者，对钙离子和维生素D的摄取吸收减少[29]，克罗恩病人群中维生素D缺乏(＜75 nmol/L)的发生率超过70%[30]。炎症性肠病伴有骨密度下降的患者，进行钙剂和维生素D的补充后获益明显，骨密度明显上升[31]，而对于正在使用激素治疗的患者疗效欠佳[32]。因此，建议炎症性肠病的患者每天补充钙剂1 000 ～ 1 200 mg，维生素 D 600 ～ 800 IU。有回肠病变或回肠切除的患者对脂肪的吸收功能减弱，致上述剂量补充后维生素D仍不达标，建议对此类患者加强监测，必要时加大维生素D的补充剂量[33]。

对于已经确诊骨质疏松症(T-score＜-2.5)以及有骨质疏松相关骨折病史的患者，应即刻开始抗骨质疏松治疗。唑来膦酸盐经多个试验均证实其疗效好、安全性高，是治疗炎症性肠病相关骨量减少最有前景的药物[34]。利塞膦酸盐适用于绝经期女性炎症性肠病患者，可以减少2/3的脊柱骨折率[35-36]。有研究证明，在使用糖皮质激素前使用双膦酸盐，可显著降低骨质疏松症风险，在炎症性肠病患者中也是如此；尽管如此，仅建议预计连续使用糖皮质激素3个月及以上的患者采取这种双膦酸盐预防性用药。选择性雌激素受体拮抗剂、雷尼酸锶、RANKL抑制剂和同化激素类药，均是有效的抗骨质疏松治疗药物[37]。

4 结语

炎症性肠病的治疗并非易事，而并发骨质疏松症乃至骨折将会进一步降低患者生活质量。越来越多的研究显示骨质疏松症、骨折与炎症性肠病之间存在密切的联系，未来仍需更多的相关研究来补充完善。对于一线医生而言，认识到炎症性肠病骨质疏松症相关的危险因素，将有助于为患者提供更合适的预防和治疗方案。