儿童视神经炎的研究进展

卢 健 综述，李秀娟 审校

重庆医科大学附属儿童医院神经内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发展重大疾病国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014

视神经炎是累及视神经的各种炎性病变，可造成视神经损伤或视觉信号传导障碍，是青中年人最易罹患的致盲性视神经疾病。视神经炎在儿童中发病较成人少见，但危害性较大，是儿童亚急性视力损害的主要病因[1]。目前，关于儿童视神经炎的发病机制尚未完全阐明，其流行病学特征、病因、临床表现及预后等均与成人视神经炎存在较大差异。且由于缺乏大样本、多中心、前瞻性临床研究，其治疗尚缺乏规范一致的方案。因此，儿童视神经炎的诊断和治疗仍是困扰儿科医生的难题之一。本文对近年来儿童视神经炎的一系列研究进行总结，综述其流行病学特点、临床特征、病因及发病机制、诊断及治疗进展，为该病的诊治提供参考。

1 儿童视神经炎的流行病学

对成人视神经炎的流行病学研究显示，成人视神经炎多集中于18～45岁，且以女性较为多见，平均发病率是5.1/10万，患病率是115/10万，而儿童视神经炎的患病率及发病率明显低于成人[2]。国外研究显示,儿童视神经炎患病率为3.2/10万左右。同时，儿童的视神经炎发病率有种族差异性。有研究报道，在南加州儿童中，西班牙裔的视神经炎发病率最高，约为0.18/10万，其次是白种人，约为0.15/10万，非洲裔约为0.09/10万[3]。有研究报道，儿童视神经炎发病年龄以9～10岁居多，在青春期前发病的儿童中未见明显的性别差异。且儿童视神经炎存在季节性分布，以秋冬季发病较多[4]。但ABSOUND等[5]对44例儿童视神经炎的的研究中，平均发病年龄为10.9岁，女童与男童比例为1.8∶1。JO等[6]对韩国的儿童视神经炎研究显示，女童与男童比例为(1.88～3.00)∶1，也表明女童较男童视神经炎发病率更高。但我国目前尚无明确儿童视神经炎流行病学的相关报道。

2 儿童视神经炎的临床特征

成人视神经炎初次发病多为单眼起病，复发时可累及双眼，但多为同一眼患病，主要表现为视野遮挡、视力下降等，发病过程中可伴有眼痛、眼球转动痛及头痛等症状[7]。不同于成人视神经炎，儿童视神经炎则以双眼起病为主，双眼受累占患病总人数60%～70%，且发病前多具有前驱症状，如发热、感染、疫苗接种史等[8]。在临床表现方面，儿童视神经炎常见双眼视力损害程度不一致，约半数患儿可有色觉异常表现，且以获得性红绿色觉障碍为主[9]。LPEZ-MARTN等[10]视野检查研究发现，儿童视神经炎的视野缺失类型复杂，以中心暗点相对较多，占40%左右，且多表现为视乳头水肿或视乳头炎(64%～69%)，而成人视神经炎中仅1/3左右初发期可见视乳头水肿。余珊珊等[11]研究同样显示，视神经炎患者更容易双眼受累，且容易产生双侧视神经炎，少数患者还可伴随视乳头水肿及亚急性视力丧失。

3 儿童视神经炎的病因及发病机制

3.1儿童视神经炎的病因 视神经炎的发病原因及机制较为复杂，目前尚未完全阐明，相关研究多是以动物研究为基础，或多为成人视神经炎发病机制的研究，对儿童视神经炎的发病机制研究甚少。相关研究认为，与儿童视神经炎相关的病因可分为以下几类[12]：(1)特发性脱髓鞘炎；(2)风疹、麻疹、水痘等全身性疾病；(3)系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎等自身免疫性疾病；(4)其他原因，如外伤、中毒、代谢性障碍、疫苗接种等，部分患者原因不明。目前研究表明，特发性脱髓鞘炎是诱发视神经炎的重要原因之一，如急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎、横贯性脊髓炎等[13]。近年来的研究发现，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体在儿童中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病(ADS)的发生及发展中具有重要作用，伴有MOG抗体阳性的ADS儿童容易出现视神经炎[14]。HENNES等[15]的研究显示，MOG抗体阳性患者中，38.10%最终诊断为视神经炎，19.05%诊断为横贯性脊髓炎，考虑与MOG多表达于视神经及脊髓等部位有关。REINDL等[16]认为，视神经炎患者更常见MOG抗体，且具有年龄依赖性，年龄越低患者中MOG抗体的阳性率也相应更高，且持续MOG抗体阳性患者更容易出现复发性视神经炎。BAUMANN等[17]的队列研究也显示，MOG抗体阳性患者的发病年龄较小，普遍在4岁左右，阳性占比达30%以上，提示MOG抗体与儿童视神经炎的发病有密切相关性。

3.2儿童视神经炎的发病机制 髓鞘完整是确保视神经电信号传导正常的基础，而髓鞘缺失势必阻碍视神经电信号传导，从而引起视觉障碍甚至失明[18]。视网膜神经节细胞(RGC)是视网膜的重要组分，研究表明，视神经炎患者常伴有不同程度的RGC凋亡，导致由RGC构成的视神经结构及功能受损，进而引起视觉信号传导异常，最终诱发不可逆性视力损害[19]。目前，关于视神经炎的发病机制研究，主要集中于炎症机制、免疫机制、基因相关机制等方面。

3.2.1视神经炎的炎症机制 目前普遍认为，线粒体膜电位丢失、氧化应激反应等在多种神经退行性疾病的发生及发展中具有重要作用[20]。脱髓鞘损伤诱发视神经变性，进而导致RGC死亡及一系列病理生理改变是视神经炎发病的主要病理特征，但其发生机制并不明确[21]。有学者认为，炎症细胞激活及相关炎症介质释放，可进一步介导髓鞘损伤、轴索变性及神经细胞凋亡。同时，炎症相关氧化应激反应也可参与中枢神经系统损伤，在视神经炎的发生中可能具有不可忽视的作用[22]。

3.2.2视神经炎的免疫机制 动物研究表明，视神经炎大鼠的视神经中含有大量T细胞及巨噬细胞，抑制上述细胞的聚集有利于减少髓鞘及轴突损伤[23]。星形胶质细胞也在视神经炎发病过程中具有重要作用，其可经核转录因子-κB通路激活而介导视神经毒性[24]。此外，部分抗原物质在视神经炎发病中也可能具有重要作用。MOG特异性分布于中枢神经系统内，具有强效免疫源性作用，也是免疫细胞及抗体率先攻击的一种靶抗原物质。已有研究表明，视神经炎患者的视神经细胞中有大量MOG抗原分布，而炎症因子可能对其产生抗原反应而介导视神经组织损伤[25]。

3.2.3视神经炎的基因相关机制 新近研究表明，视神经炎的发病与部分基因有关，其中，以ABCB1基因研究较多。研究表明，ABCB1基因与视神经炎的发生有关，其中，C3435T突变可能影响ABCB1基因的转录及功能，从而参与视神经炎的发生过程，且与激素治疗效果密切相关[26]。LARABEE等[27]研究认为，细胞解毒与抗氧化防御相关基因核因子2(NRF2)可能在视神经炎的发病中发挥部分作用，敲除NRF2基因可能导致免疫细胞浸润、炎症因子转移及脱髓鞘进程加快，加速或加重小鼠的RGC丧失、视神经萎缩及视觉功能障碍。

3.2.4其他发病机制 视神经炎是一种多病因、多机制的复杂性疾病。目前已明确生活方式、饮食习惯、吸烟、激素因素、接触性传染、衰老等多因素均与视觉功能下降有关，这类因素可能也参与视神经炎的发生及发展，但仍有待充分研究证实[28]。

4 儿童视神经炎的诊断

对视神经炎的诊断目前主要依赖典型临床表现、眼底检查进行诊断，难度并不大。成人视神经炎的诊断并不强调头颅MRI、血清学、脑脊液等的检查，但对于儿童视神经炎而言，这些检查对诊断及鉴别诊断非常必要[29]。有研究表明，视神经炎患者中AQP4抗体阳性占4.7%，MOG抗体阳性占20.8%，AQP4、MOG抗体阳性患者均呈复发性视神经炎；同时，眼眶MRI检查发现，视神经呈长T2信号占95.2%；呈大于1/2视神经长度的长节段病变占11.9%[30]。BONHOMME等[31]研究显示，患者确诊视神经炎时若伴随脑MRI异常，则患多发性硬化症的风险更高。对于主诉困难或表达不清的儿童，依靠视觉诱发电位(VEP)检查能够较为客观、敏感地评价视觉通路的改变，对儿童视神经炎的诊断具有着重要辅助价值。文献[4]报道显示，儿童视神经炎急性期约83%存在不同程度的VEP信号缺失，出现明显视力下降或丧失后，VEP异常率高达45～65%，且持续时间可达6～12个月。另外，光相干断层扫描也可通过分析儿童的视网膜神经纤维层异常改变而筛查视神经炎，其在视神经炎患者中可见视网膜神经纤维层明显变薄，对视神经炎具有辅助诊断意义[32]。

5 儿童视神经炎的治疗

5.1糖皮质激素治疗 目前，关于成人视神经炎的治疗标准已相对完善，以视神经炎治疗试验(ONTT)标准在临床中应用最多，普遍有效的方法为糖皮质激素冲击治疗、免疫抑制剂等，且被证实能够降低失明风险[33]。ONTT建议认为，急性期应用低剂量糖皮质激素口服治疗难以有效改善患者的视力，且可能导致视神经炎复发风险升高，反而不利于病情控制。由于缺乏针对儿童视神经炎治疗的充分循证医学证据，国内外仍以糖皮质激素冲击疗法作为儿童视神经炎的首选治疗方案，以甲泼尼龙琥珀酸钠为一线治疗药物。也有大量研究证实了糖皮质激素治疗儿童视神经炎的有效性。MEI等[34]对58例<16岁儿童视神经炎患者采取大剂量糖皮质激素冲击治疗，3个月后80.5%的患者视力恢复至0.7以上，其中，2/3视力恢复≥1.0，也侧证了儿童视神经炎多可经积极治疗获得良好预后。PREZIOSA等[35]指出，儿童视神经炎中具有高进展风险者，应用免疫调节药物等能够降低其转化为MS的风险或严重程度，从而改善临床预后。BORCHERT等[33]则认为，使用类固醇类药物等干预能够促进儿童视神经炎的患眼视觉恢复，但仅对非视神经脊髓炎诱发的视神经炎有效。

研究表明，大剂量及长期使用糖皮质激素可能影响儿童的正常生长发育，但多数是短期且可逆的[36]。因此，目前都主张先静脉注射治疗控制病情后，改为口服激素长疗程治疗，以降低其复发率及不良反应。在应用糖皮质激素期间，应高度警惕患者是否出现食欲增加、失眠、血糖升高、血压升高、消化性溃疡以及股骨头无菌性坏死等不良反应。同时治疗期间应考虑辅助应用补钙、护胃等治疗减轻不良反应[37]。

5.2免疫治疗 免疫球蛋白或免疫抑制剂已被证实对难治性视神经炎有辅助治疗意义，尤其是对病情反复或糖皮质激素治疗不敏感者，可在糖皮质激素冲击治疗后静脉滴注免疫球蛋白或免疫抑制剂辅助治疗，但目前尚缺乏充分研究证据支持，临床用药仍需谨慎。目前，临床使用免疫球蛋白静脉注射剂量多为0.4～2.0 g/(kg·d)，疗程以2～5 d居多，1年内可每月、隔月或每季度开展1个疗程，但不适用于具有抗IgA抗体、IgA缺陷或过敏患者[38]。目前，已知硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等是具有潜在疗效的免疫抑制剂，多选用硫唑嘌呤[2.5～3.0 mg/(kg·d)]或甲氨蝶呤(7.5 毫克/周)，对激素不敏感的视神经炎患者具有一定疗效，但目前仍缺乏充分研究证实其长期疗效。同时，用药期间必须严密观察病情变化，预防出血、贫血、感染、发热、肝毒性及血细胞减少等毒不良反应，且对合并肝脏疾病、白细胞减少症及免疫缺陷综合征患者应禁用[39]。

5.3其他治疗 近年来，有学者尝试采用抗原特异性免疫疗法、干扰素、高压氧疗法、血浆置换法、体外反搏治疗、中医药疗法、干细胞疗法等治疗儿童视神经炎，且显示出一定的疗效，但均缺乏充分证据支持，还有待进一步研究和临床实践加以论证[40]。

6 儿童视神经炎的预后

儿童视神经炎尚缺乏规范化诊疗指南，加之儿童往往主诉不清，导致医生难以明确其视力异常出现的时间，大部分就诊时视力损伤已较为严重，视力<0.1占比超过60%，可能影响临床预后[41]。虽然儿童视神经炎患者视力损害较重，但多数研究表明，儿童视神经炎预后较成人更好。HORWITZ等[42]研究发现，儿童视神经炎多可在发病3周内逐步恢复视功能，预后优于成人，且有53%～92%的患者视力水平可恢复至0.5以上。YEH等[43]研究亦显示，儿童视神经炎患眼最佳矫正视力多≤0.1，但经治疗后随访6个月以上80%左右可恢复至≥0.5。甚至有研究认为，儿童视神经炎具有一定的自发性视功能恢复特性[44]，但这缺乏充分的临床随访证据支持。

7 结 论

儿童视神经炎的流行病学特征、临床特征、诊疗及预后均与成人视神经炎存在一定差异。大部分患者以双眼发病为主，且多伴有前驱感染症状，以视乳头水肿和视乳头炎多见。临床治疗方面，仍以糖皮质激素冲击疗法为主，多可获得理想疗效，预后较好，但需注重评估是否伴随其他中枢神经系统病变。由于儿童视神经炎的发病机制尚不完全明确，且缺乏相关诊疗指南或规范，还有待更多临床研究进行分析和评价。