放化疗联合局部切除在直肠癌器官保留中的应用：GRECCAR2随机对照试验的5年结果

评论者：佟伟华（吉林大学第一医院胃结直肠肛门外科，吉林长春，130021；E-mail：tongwh@jlu.edu.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.03.031

［文献来源］RULLIER E,VENDRELY V,ASSELINEAU J,et al.Organ preservation with chemoradiotherapy plus local excision for rectal cancer:5-year results of the GRECCAR2 randomised trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2020,5(5):465-474.

背景：GRECCAR2是第一个对低位直肠癌局部切除（local ex⁃cision，LE）和全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）进行比较的多中心随机试验。3年的随访发现了可喜的肿瘤学结果，但仍需要更长时间的随访来证实。在这项研究中，我们的目标是报告5年的肿瘤学结果，包括局部复发、转移性疾病和生存率。

方法：纳入18岁及以上的T2～3期低位直肠癌患者进行分析，其中肿瘤最大直径为4 cm，放化疗后残留肿瘤直径小于放化疗前，术前将患者随机分为LE组和TME组。区组随机（blocks of Size=8），未分层。在局部切除组若出现ypT2～3，则进行全直肠系膜切除术。本研究的主要目标是评估GREC⁃CAR2的次要终点：局部复发、转移性疾病、无病生存率、总生存率和癌症特异性死亡率的5年肿瘤学结果。我们使用Ka⁃plan-Meier曲线和Cox风险模型来估计和比较改良意向治疗和原始治疗患者的复发率和生存率。这项试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00427375。

结果：在2007年3月1日至2012年9月24日，148例临床反应良好的患者被随机分配入组，3例患者在随机分组后被排除（分别因为转移、肿瘤距离肛缘大于8 cm和撤回知情同意书），剩下145例进行分析，其中LE组74例，TME组71例。LE组平均随访60个月（IQR58～60），TME组平均随访60个月（IQR57～60）。两组共有23例患者死亡，5例患者失访。在LE组中，26例ypT2～3患者行TME。在改良意向治疗患者的分析中，LE组和TME组在5年局部复发率分别为7%（95%CI：3%～16%）与7%（95%CI：3%～16%），P=0.60；转移性疾病发生率分别为18%（95%CI：11%～30%）与19%（95%CI：11%～31%），P=0.73；总生存率分别为84%（95%CI：73%～91%）与82%（95%CI：71%～90%），P=0.85；无病生存率分别为70%（95%CI：58%～79%）与72%（95%CI：60%～82%），P=0.68；癌症特异性死亡率分别为7%（95%CI：3%～17%）与10%（95%CI：5%～20%），P=0.53。结论：这项多中心随机试验的5年结果支持了3年结果，没有证据表明LE和TME在肿瘤学结果上存在差异。对放化疗后临床反应较好的、肿瘤直径较小的T2～3期低位直肠癌患者可以建议局部切除。

【评论】关于低位直肠癌患者的器官保留问题是近年讨论热点，包括“观察等待（watch and wait，W&W）”和“局部切除（local excision，LE）”策略。W&W策略在随访过程中有20%左右的局部再生率[1]，对于放化疗后行LE有两种观点：一种认为局部切除肿瘤退缩后的瘢痕组织可以降低肿瘤局部复发；另一种认为局部切除后若有不良病理因素，LE会对后续追加TME造成困扰。GRECCAR2研究的结果提示了对于放化疗反应良好的低位直肠癌患者施行局部切除术的肿瘤学结果与TME手术组相当，为器官保留策略提供了新证据。

放疗可引起低位直肠前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS） 等情况[2]。虽然 GREC⁃CAR2临床试验中采用了局部切除技术，但局部切除如经肛门内镜微创手术（transanal endoscopic microsur⁃gery，TEM）也可以造成对肛门括约肌的损伤，导致术后LARS发生率增加[3]，相对于低位前切除和ISR等超低位保留肛门手术而言，LARS发生率并不高，能够达到保留直肠功能的目的。该研究提示CRT后行局部切除可以为局部病灶是否达到病理完全缓解（patho⁃logic complete response，pCR）提供病理学证据。GRECCAR2试验对一部分cCR患者采取了局部切除而非W&W的策略，在一定程度上解决了病理学上对缓解程度的评估的难题，为继续观察提供依据，不再因W&W过程中因为内镜等取材不良而造成假阴性结果有所顾虑。而对于病理学缓解不佳的 患者可以进一步行TME手术，弥补前期治疗的不足。

2020 年 ASCO会议 RAPIDO[4]、PRODIGE23[5]研究报道局部进展期直肠癌的全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）治疗可使pCR率明显改善。未来可开展TNT模式后的W&W策略，对于部分病理学缓解不佳或者不明确者可以考虑行局部切除，避免存在假阴性可能的疗效评估而造成治疗不足。