探秘大脑深处的精神和情感——访上海市精神卫生中心张琪博士

精神卫生，神秘却又牵动人心。公众对这个领域的认知多少带着回避与禁忌的成分，每每把它和镇静药物、隔离措施等关联起来。然而，每到诸如世界预防自杀日、国际禁毒日等特殊的日子，每有与抑郁有关的新闻发生时，媒体的宣传与讨论还是会将精神卫生领域带回大众的视野，也使得越来越多的人意识到精神健康的重要。实际上，精神卫生与人们的生活息息相关。就像其他的躯体疾病一样，人们的精神也可能发生或大或小的健康问题，这些问题都是可以被规范化地诊断、治疗和控制的。精神卫生领域的从业者除专业的诊疗以及对公共的宣传之外，也更多地将目光投向了精神疾病的起源——大脑深处。随着国际趋势推动，精神卫生领域越来越重视精神疾病的基础研究，并与神经科学领域产生了更多的交集。在探究影响神经活动的科学机理的过程中，其研究范围已经深及探究人的意识和情绪（喜怒哀乐）的物质基础等当今脑科学前沿。这也是上海市科委支持的启明星等人才项目这些年来对精神卫生领域的优秀年轻人给予支持的原因。

本期“今日启明星”专栏推出的采访对象——2019年入选启明星计划的张琪就是来自这个领域的代表。张琪所供职的上海市精神卫生中心闵行院区地处沪闵路3210号，步入院区完全就是环境优美的科研单位的感觉。张琪说：“承担日常诊疗任务的区域和科研区域是有所划分的，而大家对精神卫生的认知主要来自诊疗这一块。其实目前诊疗正越来越多地应用了最新的科研的成果，心理治疗也被应用于辅助治疗。如今手段更多了，国家和社会也都越来越重视，但是因为社会转型变革等原因，患者或需要关注的人群及需求越来越多也是事实。这也让我们更意识到自己的任务和责任。”以下就是张琪的成长经历，她现在做的和想做的事。

人生选择，自己做主

张琪1984年出生于湖南邵阳，爸爸是一名中学老师，从小就热衷于给张琪讲故事，陪着她一起学习一起成长。张琪的成绩一直都很不错，民主的家庭氛围和良好的教育方式培养了她独立思考的习惯。这也就不难理解，张琪后面说起的很多重大的人生抉择都是她自己做出的。

由于从小读书多，高中时，张琪的文科比理科更有优势，因此同学师长们都建议她选择文科，但她却有自己的想法。因为受到一些科学故事的启蒙影响，张琪从小就有科学梦，并执着于做一些跟科学有关的事情，因此她坚定地选择了理科，父母也尊重她的选择。“家庭、学校和老师的培养以及父母的尊重造就了我的性格。这是我人生中第一次重大的选择。”

高考时，张琪报考了华东师范大学资源与环境专业并如愿以偿。虽然学习的专业是环境科学，但张琪在做本科毕业论文时更多的是和毒理学、微生物打交道，研究各种可能会对健康产生危害的环境因素及其作用机理，如研究电磁场对小鼠铅代谢的影响等。她所在课题组组长翁恩琪教授是毒理学方向的带头人，也是张琪在科研道路上的第一个领路人。翁教授让她了解了真正的科研生活是怎样的，应该用什么思路去做科研。“翁老师让我看到了这个方向，也让我憧憬着未来要朝这个方向前进！”

2005年考研时，张琪了解到苏州大学的蔡平教授在农业抗虫方面有很深的造诣，于是报考了苏州大学园艺系农业昆虫与害虫防治专业的硕士研究生。三年研究下来，张琪发现自己并不是很喜欢这方面的研究，接下来的路应该怎么走她有些迷茫。“既然还没有想好，不如索性先工作看看，也让自己静下心来想一想。”

但是，就连找工作，张琪都没有明确目标。“我在网上看到有公务员的报考通知，就想去试试呗。”没想到这一试，居然就通过了，这是江苏一家地级市的公务员岗位。就在张琪懵懵懂懂地拿着入职前体检通知单去体检时事情发生了转折。在排队体检的过程中，张琪听到也许是未来同事的两个人的对话：“这辈子的路基本上就定下来了，也许就是在这个单位平平安安、本本分分地度过……”听到这句话的时候，张琪仿佛被刺了一下，这不是她想要的生活，她也不应该在这个陌生的城市这样终此一生，她的理想不是这样的。最后的时刻，她反悔了，她毅然决然地拒绝了这份工作，而且是在当时并没有其他工作“兜底”的情况下。“既然决定了，就义无反顾地来上海找工作吧。”

重回上海，找到方向

一到上海，张琪就开始找工作。很快她看到了中科院神经科学研究所胡海岚博士团队拟招一名科研助理的信息。当时（2008年），毕业于加州大学伯克利分校，在神经科学领域的“圣地”之一，冷泉港研究所从事博士后研究的胡博士计划回国加入中科院神经科学研究所，这个时候相当于“白手起家”，从实验室的装修到仪器设备的购买等都亟需一个工作人员帮助她。张琪恰在这时应聘了这份科研助理的工作。事实上，在实验室筹建过程中，胡老师还没有完全回国，所以基本上是张琪一个人在张罗。但是当时的工资非常低，除了维持每个月最基本的生活开销外，还要留出1 000元还本科时借的助学贷款，所以每个月都要精打细算。虽然钱少，但是那段时间却是张琪人生非常重要的一个阶段。

实验室成立后，张琪的主要职责本应是实验室管理，包括人员、经费的管理等。其中的工作量并不少，但张琪不满足于此，她希望自己能够向着科研梦想更进一步。她主动提出，希望能够和课题组的博士研究生一样，参与课题组的文献和工作汇报，并且希望在参与他人课题之余，也能有自己的小课题。胡老师对此也很支持。对张琪来说，完全是跨专业领域的研究。胡老师主要从事情绪和情感行为的神经生物学研究，转向这些以前从未涉猎的领域难度之大不难想见，而且管理的工作并没有减少。那段时间她在实验室里备了一个睡袋，如果晚上来不及回去就会在实验室里过一晚。张琪就这样持续了三年“累并快乐着”的难忘时光。三年的积累让她知道自己努力的方向在哪里了。同时，她也在思考自己是否达到了胡老师博士入门的标准，能否向胡老师提出读博的申请。学生有这样的上进心而且已有三年的行动，胡老师自然是很支持的，特意帮她争取到了一个博士的名额。

赏罚各有道，定位关键区

2011年，经考试后张琪正式成为胡老师的博士研究生。攻读博士学位的5年期间，她的研究主要围绕情感的神经编码展开。张琪说，我们的生活中充满了七情六欲，喜乐哀愁。情绪使生命多姿多彩，也帮助人们趋利避害。但是，大脑如何让人欢喜或悲伤？人们又怎样被情绪的风暴席卷而无法自拔？牵动人的情绪变化的神经活动机制，也就是大脑如何编码情绪却一直是个谜。

情绪有多种分类方式：从效价上来区分，情绪可分正负，即喜欢和厌恶的；从强度上来区分，可分强弱。大脑划分为不同的脑区，不同脑区之间相互联系，协同执行大脑功能。而大脑功能执行的最小单位之一，也是大脑中的主要细胞类型之一，被称为神经元。大脑中和情绪关系最为密切的是前脑边缘系统，包括伏隔核、杏仁核、海马等系列皮层下脑区。这些脑区会被动物的喜欢或者厌恶的情绪刺激所激活。然而，在这些脑区，是同一群神经元同时对正性和负性刺激起反应，还是不同的神经元分别编码不同的正负情绪呢？前人的方法由于分辨率不够等原因，无法给出确切的答案。这也成为神经科学领域中亟待解决的问题之一。

为此，张琪与合作者在胡老师的指导下，发明了一种酪胺增强的免疫荧光与荧光原位杂交共染技术（TAI-FISH）。该技术巧妙地利用了神经元活性标记分子c-fos的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白双染色来对不同的刺激进行区分。c-fos是一种可以快速响应外界刺激的基因，在动物受到刺激后迅速在大脑中表达，可以用于标记刺激所激活的神经元。通过先后给予动物两个不同的情绪刺激（正性的欣快情绪，如给予巧克力、吗啡刺激；负性的厌恶情绪，如给予足底电击、束缚刺激），间以恰当的时间间隔，则可以利用c-fos蛋白标记第一个刺激激活的神经元，c-fos 信使核糖核酸标记第二个刺激激活的神经元。同时引入酪氨酸信号放大系统放大蛋白信号，使得两种刺激的信号分离更为清晰。改进的TAI-FISH技术研究成果张琪以共同第一作者的身份发表在了《自然•实验手册》（Nature Protocols）上。

2015年，受邀参加日本第11届“希望会议”。图为张琪与诺贝尔物理学奖获得者梶田隆章教授的合照

利用TAI-FISH技术，张琪通过分别给予小鼠吗啡和足底电击刺激，发现在小鼠的前脑边缘系统中存在着三种对相反情绪的编码模式：重合、分离及错合。在中央杏仁核脑区，神

经元呈现欣快和厌恶的分离模式；在下丘脑室旁核，同一群的神经元同时应答欣快和厌恶刺激，呈现重合模式；而伏隔核对相反情绪的编码呈现出有趣的错合模式，即由两群相互混杂但不重合的神经元分别应答欣快和厌恶的情绪刺激。在使用刺激对伏隔核的错合模式进行验证时，欣快-欣快（或厌恶-厌恶）的刺激组合会呈现很大程度的神经元重合模式，而欣快-厌恶的刺激组合则保持交错的应答模式。这表示伏隔核可能是编码情绪效价（正和负）的关键脑区，而下丘脑室旁核可能编码情绪的强度信息（强和弱）。这项研究成果张琪以共同一作发表在了《自然•神经科学》（Nature Neuroscience）上。

这项博士研究对已有的认知有两项重要贡献：首先，之前由于技术所限无法深入研究不同刺激对应神经环路的相互关系，TAI-FISH技术可在单细胞层面和全脑范围同时考察两种不同刺激在同一动物脑中的编码模式，使同时考察多个神经环路成为可能，这对脑研究领域的发展有促进作用。其次，研究首次揭示了多个脑区神经元对于欣快或者厌恶刺激的应答模式，提示了编码情绪效价和强度的关键脑区。这对于研究脑神经环路和脑疾病的深入研究乃至相关的药物研发都非常有用，如以不同方式对大脑进行刺激，特定性地激活对应正性情绪的神经元，从而改善抑郁等疾病。

解救瘾君子也有赖情感密码破解

五年博士研究，张琪对自己未来的发展和研究方向有了更明晰的认识——今后将延续情绪编码方面的研究，并希望进一步与脑精神疾病研究结合。这时，与张琪之前有过合作的上海精神卫生研究中心的袁逖飞研究员课题组正在招人，张琪希望研究的方向与袁老师课题组的需求正好一致。就这样，张琪加入了上海市精神卫生中心，从治疗药物成瘾的角度开展情感编码和神经环路方面的研究，药物成瘾也是重大精神疾病之一。

药物为什么会成瘾？通常认为与两个诱因有关：一是由欣快感驱动的，即用药后人会感觉到快乐、兴奋；二是由戒药症状引发的，即药停了以后会非常痛苦，从而导致复吸。目前除了人们通过媒体报道知道的吗啡、冰毒、摇头丸等以外，还出现了一些新型药物，如芬太尼、笑气等。由于监管程序及法规更新流程等原因，这类药物很多未能及时作为毒品进行管制（2019年5月1日起，芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》），但是引起的危害不容忽视。如最早用于手术麻醉，后用于奶油发泡等食品的笑气，并未列入麻醉药品或者精神药品的管制目录，而是作为普通化学品进行管制（列入《危险化学品目录》），一些青少年可以在网上购买，最后导致了药物成瘾。目前这类新型药物成瘾的数量还在增长。一方面可能是因为人们的意识薄弱，不知道这些是会造成药物成瘾的隐形杀手；另一方面是因为新型药物出现得快，相关的监管和法律没有及时跟上（如一些新型药物的分子结构、药效尚在检测中，还没有列在监管清单上）。张琪也借此机会呼吁，社会应该对新型药物成瘾问题给予更多的关注和重视。

在药物成瘾研究中，有一个假设认为药物成瘾就是大脑的奖赏神经环

路被药物“劫持”了。如上所述，伏隔核可能是编码情绪效价的关键脑区，张琪进一步发现伏隔核中有一小群神经元会特异性被吗啡等奖赏所激活，而且激活强度可能与奖赏强度有关。如吗啡、可卡因可以强烈激活这群神经元，而巧克力激活神经元的程度则大大减少。她推测，也许这群神经元在药物成瘾及奖赏编码中有着重要作用。如果能够对这群神经元进行标记，那么是否可以在摄取药物时抑制欣快感对应的神经元，或在戒断症状发生时抑制对应的神经元，从而抑制成瘾形成和防止复吸。张琪目前正在动物模型中研究成瘾药物作用的神经环路，未来也希望能够建立前脑边缘系统情绪效价的图谱，从而更有效地为治疗脑精神疾病提供思路。

张琪说，研究脑精神活动的科学家都相信，没有无缘无故的情感和精神活动，所有的意识、精神活动都是有物质基础的，而这个物质基础为何物就是科学家希望能够解答的。正是这份笃信在支撑着这些科学家。“这也是我们做脑科学研究的意义。我们离这个目标还很远，也许穷我毕生之力都未能达到，但是它就像一个灯塔，指引着我朝这个方向前进，希望有朝一日能够解锁人类大脑中的情感密码。”