抑郁症神经调控治疗及相关神经环路研究进展*

黄海婧 吴政霖 徐 逸 洪 武，2

抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)是以情绪低落、兴趣减退、意志行为活动减少为典型症状的一类心境障碍,具有高患病率、高复发率、社会功能损害严重等特点，疾病负担逐年加重，成为全球主要致残原因[1，2]。药物治疗是目前MDD治疗的主要方法。然而焦虑、体质量增加和性功能障碍等不良反应使得药物依从性降低，削弱了抗抑郁药的有效性。研究表明50%～60%的MDD患者首次药物治疗无效；即便通过更换和组合药物，缓解率也仅为50%～70%[3]。经药物治疗或心理治疗后，仍有约三分之一MDD患者未达临床缓解[4]。改善难治性MDD的治疗现状成为亟待解决的公共卫生问题。

神经调控治疗为MDD患者提供了一种新的选择。神经调控治疗是通过电、磁或者化学等方法，将治疗设施植入体内或置于体外皮肤，从而调节中枢或周围神经系统功能以改善疾病症状的一种治疗手段。本文对已有研究中神经调控治疗的临床疗效和神经生理机制进行综述，明确其治疗神经环路机制可为探索MDD病理生理机制提供新思路，以期更好地将神经调控治疗及MDD相关神经机制应用于MDD精准个体化治疗。

1 无创性神经调控治疗

无创性神经调控治疗通过电流或磁刺激等手段对皮肤施加适量刺激，具有不损伤大脑结构、可操作性强、安全性高等优点，能够持久稳定缓解抑郁症状。

1.1 电抽搐治疗(Electroconvulsive Therapy,ECT) ECT是抗抑郁治疗中运用时间最久，范围最广泛的神经调控治疗方法之一。一般将电极置于双侧颞部以诱发全身性癫痫发作，从而改善抑郁症状。ECT改善情绪症状可能与增强皮质神经可塑性[5]、改善边缘系统和前额叶网络连通性[6]等有关。

其中，海马作为边缘系统的一部分，既参与认知功能的调控，也与情绪相关的脑区(前额叶皮层与杏仁核)具有广泛的神经网络联系。因此，有较多的研究围绕海马及其相关的功能连接在ECT治疗机制中的作用展开。抑郁情绪与后部默认网络(posterior Default Mode Network，pDMN)-海马的连接性下降有关[7]，而ECT抗抑郁治疗的关键为治疗后海马体积的暂时性增加[8]。另外，虽然ECT治疗后包括海马体在内广泛灰质体积的增加与大脑神经环路中前额叶皮层、岛叶和海马的低频波动分数减小程度相关[9]，但尚未证明其与治疗有效性相关[10]。总的来说，海马体积增加程度、额叶-边缘区域等与ECT抗抑郁治疗MDD有关，未来的研究可探索更复杂的神经环路(海马及相关区域之间的联系)与ECT改善抑郁症状的相关性。其他物理治疗如经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)、深部脑刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)也可通过诱导神经元的生长发育改善海马体的功能[11]。

1.2 经颅直(交)流电刺激(transcranial Direct/Alternating Current Stimulation,tDCS/tACS) tDCS/tACS可调节大脑皮质兴奋性及脑功能网络连接。尽管tDCS/tACS目前尚未获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，但已有大量研究结果表明tDCS是一种有效且安全的抗抑郁措施[12，13]。与tDCS相比，tACS是向左侧背外侧前额叶皮层发放α振荡调节大脑频率，tACS在MDD人群中可能是一种可行且有效的治疗方法[14]。

有关tDCS/tACS的神经环路的研究，多集中在背外侧前额叶皮层(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)和腹内侧前额叶皮层(Ventromedial Prefrontal Cortex,VMPFC)。有关MDD功能影像研究发现MDD患者的DLPFC活性较低而VMPFC则活性异常高；抑郁症状好转后，DLPFC活性升高，VMPFC活性降低[15]。因此，关于tDCS/tACS的临床抗抑郁研究多以与执行功能及认知相关的DLPFC和与负性情绪有关的VMPFC为作用位点。

tDCS可引起神经元膜电位的亚阈值去极化，并导致神经元放电和/或突触传递的可能性增加[16]。动物实验表明tDCS可通过感觉皮质中的去甲肾上腺素能受体激活皮质中星形胶质细胞，从而影响神经突触可塑性改善抑郁症状[17]。临床研究发现tDCS抗抑郁机制诱导人腹侧纹状体中的多巴胺释放[18]。因此，tDCS靶向刺激前额叶皮层可能是通过多巴胺激活星形胶质细胞及其他多巴胺能纤维的支配来改善抑郁症状。tDCS阳极作用于VMPFC可通过调节枕叶感觉区-颞区-背侧和腹侧前额叶皮质的分布式神经网络环路增强积极情感偏向[19]，但未明确激活该神经环路是否具有潜在抗抑郁作用。

与tDCS抗抑郁治疗机制的探索相比，tACS相关研究较少。tACS有可能可调节MDD患者显著网络功能减退和腹内侧网络功能亢进的活动以及皮质-纹状体功能连接[20]。

尽管已经有不少的研究探索tDCS/tACS抗抑郁机制，但有关神经环路尚未明确。右侧DLPFC、背内侧前额皮层(Dorsal Medial Prefrontal Cortex,DMPFC)和前岛等脑区可能成为MDD tDCS/tACS实验的重要候选目标，今后仍需结合更多技术进一步研究。

1.3 重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS) rTMS利用磁场来改变大脑局部浅表区域的神经活动。研究发现高频(>5 Hz)可提高神经兴奋性使其去极化，而低频(≤1 Hz)则抑制神经兴奋性。迄今为止，rTMS已被广泛应用于MDD、成瘾等疾病的治疗，不同疾病或靶症状的治疗所对应的刺激部位和刺激频率等参数各有不同。

rTMS治疗MDD最常用的刺激部位是DLPFC，一般为左侧高频率和右侧低频率[21]。rTMS的抗抑郁功效与左侧DLPFC和舌下扣带回皮质之间的功能连接性相关[22]；而左侧DLPFC与纹状体的功能连通性可预测其治疗MDD的疗效[23]。在脑功能网络研究方面，与情绪调节相关的中央执行网络(Central Executive Network，CEN)参与rTMS治疗MDD的神经环路[24]。rTMS诱导的大型网络内部及其之间异常功能连接的正常化是缓解抑郁症状的基础[25]。总的来说，rTMS可通过增强大脑网络的功能和凸显网络(Salience Network,SN)节点的皮质-纹状体-丘脑回路连接性而改善症状。

相对于常规的rTMS，近年来另一种磁刺激治疗—间歇性爆发性θ波刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)是一种新型的治疗MDD的rTMS模式。与常规的rTMS相比，iTBS作用时间明显缩短，且其安全性及耐受性相似[26]。Duprat R等[27]研究发现加速iTBS刺激左侧DLPFC可根据快感缺失的严重度不同程度地调节奖赏相关神经环路。对TMS治疗MDD相关的神经环路的探索，使得进一步优化脑局部刺激的临床效果成为可能。

1.4 其他无创性神经调控治疗 随着科技的进步发展，越来越多的神经调控治疗仪器及模式应用于MDD的治疗，为更快速有效的治疗提供了新的可能。

经颅聚焦超声(Transcranial Ultrasound Stimulation，TUS)通过传递机械振动刺激大脑的特定区域来激活或抑制神经元活动。有动物实验表明低强度TUS具有抗抑郁样作用，并明显促进了左侧海马的脑源性神经营养因子的表达[28]。

经皮迷走神经刺激术(transcutaneous Vagus Nerve Stimulation，tVNS)是一种克服外科植入调控装置的缺点而发展起来的新刺激疗法。tVNS治疗可调节MDD的DMN网络连接，且治疗后眶前额叶皮质、前扣带皮层、岛叶等脑区部分功能连接强度增强[29]。

光刺激神经调控治疗指利用人工或自然光源治疗MDD。Huang L等[30]发现光疗法的抗抑郁作用为激活视网膜-丘脑腹外侧膝状核/膝间小叶-外侧缰核途径调节抑郁情绪。近红外辐射经颅光生物调节作为相对安全且耐受性良好的非视网膜红外的新型神经调节治疗，其治疗MDD的机制为增加线粒体能量产生和脑局部血流量[31]。

2 有创性神经调控治疗

有创性神经调控治疗通过将治疗设备植入体内置于某特定部位治疗MDD，但由于该治疗对人体有一定程度损害且无法保证植入部位刺激准确性，故多适用于难治性抑郁症(Treatment-resistant Depression,TRD)患者。

2.1 DBS DBS将电极立体定向植入特定的神经解剖学目标中，运用高频单脉冲刺激使神经元表现出抑制效应，在治疗TRD方面具有良好前景。目前DBS治疗TRD多围绕胼胝体下扣带回、伏隔核、前脑内侧束、侧缰、腹膜/腹侧纹状体及丘脑下脚展开研究[32]。DBS治疗TRD后可改变脑部相关神经网络，如额胼胝体束、钩状束以及额纹状体束和扣带束组成的神经束网络[33]，亦可抑制感觉运动以及增强执行和边缘网络连接，并调控包括前额叶皮层、下丘脑外侧、杏仁核、隔膜和腹侧海马区在内的皮层和皮层下广泛区域[34]。此外，DBS还可能通过多巴胺能和谷氨酸能神经传递激活脑皮质边缘系统[35]以及对单胺神经传递位点的特异性作用[32]改善抑郁症状；亦可能通过L型电压依赖性钙离子通道突触神经可塑性导致神经形态结构变化，重组神经网络缓解抑郁情绪[36]。总之，DBS抗抑郁机制与神经递质、神经束及神经网络的重组有关。

DBS治疗TRD尚在临床试验阶段，最佳的靶点核团及相关神经环路仍处于探索中。功能性磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)等技术对靶点的进一步精确定位及对功能结构改变的监测，使DBS有效治疗TRD成为可能。

2.2 植入性迷走神经刺激术(implanted Vagus Nerve Stimulation, iVNS) 迷走神经刺激术(VNS)通过外科植入脉冲发生器于颈部迷走神经，调节迷走神经兴奋性。2005年FDA批准其用于长期或复发性MDD的辅助治疗。一项为期5年的观察性研究发现辅助iVNS比常规治疗具有更强的抗抑郁作用，同时可降低病死率和自杀率[37]。迷走神经兴奋可调节孤束核，孤束核通过相应神经元连接可调节大脑皮层和皮层下区域、中缝核和蓝斑等部位兴奋性，特别是边缘系统[38]。Müller HH等[39]研究发现iVNS可降低MDD患者执行控制脑区的脑血流代谢。此外，iVNS还可能降低包括扣带回、杏仁核、海马等在内的中枢-边缘情绪调节系统的脑血流代谢，且其疗效可能与治疗前后海马体积变化有关[40]。辅助性iVNS为治疗慢性、重度难治性MDD患者提供了新的治疗思路。

2.3 其他有创性神经调控治疗 电针治疗是通过机器输出脉冲或音频电流并通过毫针作用于脑部。动物实验表明其抗抑郁作用机制可能与抑制海马、中缝核miRNA-16及5-羟色胺转运体的表达[41]，P物质水平下降、神经肽水平升高有关[42]。

立体定向颅内多靶点毁损术是在CT引导下进行脑部多靶点毁损的手术，主要用于难治性精神障碍。研究证明进行选择性双侧扣带回、伏隔核等多靶点联合毁损后有良好抗抑郁效果，其神经机制可能与边缘系统和基底前脑的神经回路及其对多巴胺、5-羟色胺等神经递质的调控有关[43]。

3 小结及展望

神经调控治疗在MDD治疗手段中具有广阔发展前景。在无创性神经调控治疗中，ECT是MDD治疗中历史较悠久的方法，其抗抑郁机制可能与海马体相关的神经环路相关。而rTMS与tDCS/tACS等是近十余年来逐渐发展的方法，主要是通过对大脑皮层特定脑区进行兴奋或抑制从而调节神经兴奋性。迄今为止，ECT及TMS已被纳入MDD的临床治疗，但其相关优化方案仍值得进一步探索。较新的治疗方法如tDCS/tACS，则亟需大样本、多中心、长期随访及影像学临床证据的研究，探索其在MDD治疗领域的多种可能。

有创性神经调控治疗多用于TRD，DBS多刺激胼胝体下扣带区、伏隔核、前脑内侧束等区域，通过神经节律及各刺激位点之间的相互连接治疗TRD。iVNS则多用于常规治疗的辅助治疗，通过中枢-边缘系统血流代谢变化调节情绪变化。明确其治疗神经环路机制可为探索MDD病理生理机制提供新思路。

因此，在今后的研究中还须进一步探索神经调控治疗疗效的个体差异。进一步通过神经脑电和影像等技术，进行MDD个体化导航刺激位点以及相关脑区及脑区间功能连接探索，从而达到个体化精准治疗。