唑吡坦与阿普唑仑治疗失眠症有效性与安全性的Meta分析*

张巍献 路淑淑 何云鹏 刘增训 周 莉

失眠是抑郁、心血管疾病和糖尿病的独立危险因素[1]，属于临床常见的睡眠障碍类型。慢性失眠会带来巨大的社会负担，并对心血管和精神疾病，包括认知障碍的发展构成重大威胁[2]。研究显示[3]45.4%的中国人在过去1个月中曾经历过不同程度失眠。如果对失眠的认知行为疗法(CBT)无效，可以进行药物干预[4]。唑吡坦(zolpidem)选择性地结合于Omega受体亚型受体，临床主要用于失眠症。阿普唑仑(alprazolam)对苯二氮受体(BZR)-中枢神经系统产生作用，临床主要应用于催眠、抗焦虑、抗惊恐等。本研究旨在评价唑吡坦与阿普唑仑对比治疗睡眠障碍的疗效和安全性，为两种药物的使用提供循证药学支持，为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 利用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、PubMed、维普中文期刊数据库(VIP)、Cochrane Library数据库及万方医学网。中文检索词为唑吡坦、阿普唑仑、失眠，检索词之间利用“与”进行连接，限定检索范围为摘要；英文检索词为zolpidem 、alprazolam 、 insomnia，检索词之间利用”and”进行连接，限定检索范围为abstract。检索时限为自建库至2020年6月20日。纳入标准：(1)在国内外杂志上公开发表的研究；(2)随机对照试验；(3)研究组采用唑吡坦治疗，对照组采用阿普唑仑治疗，两组的一般资料(年龄、性别、干预措施、疗程等)完整，两组基线资料均衡，具有可比性。(4)入组对象符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)或美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)或《中国成人失眠诊断与治疗指南》中有关睡眠障碍或失眠症的诊断标准。排除标准：(1)非随机对照试验；(2)文章中的结局指标与预先设定的标准不符；(3)统计方法不恰当；(4)动物实验和系统评价。

1.2 方法

1.2.1 疗效评价标准 临床疗效采用睡眠障碍评定量表(SDRS)评价的文章，采用4级疗效(治愈、显著好转、进步、无效)的方法计算有效率，有效率=(治愈例数+显著好转例数)/总例数×100%；临床疗效采用匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评价的文章，采用4级疗效(治愈、显著好转、进步、无效)的方法计算总有效率，总有效率=(治愈例数+显著好转例数+进步例数)/总例数×100%，计算PSQI减分值及均数差；利用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评价不良反应，不良反应发生率合并风险比(Risk Ratio，RR)。

1.2.2 偏倚风险评估 入组文献的方法质量学评价利用Cochrane偏倚风险评估工具进行，评估结果为“高风险”“不清楚”“低风险”，评估内容为：(1)随机序列生成；(2)分配隐藏；(3)对受试者、试验人员施盲；(4)对结局评估员施盲；(5)结局数据完整性评估；(6)选择性报告结果；(7)其他偏倚。

1.2.3 统计学方法 利用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据处理，效应指标为风险比(RR)或均数差(MD)及其95%置信区间(CI)。异质性分析采用Q检验：若P>0.05，I2<50%，则代表研究间具有同质性，选择固定效应模型(fixed effects model)进行分析；若P<0.05，I2>50%，则代表研究间具有异质性，选择随机效应模型(random effects model)进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初始检索得到文献75篇，其中万方数据库10篇，CNKI 36篇，中文科技数据库9篇，PubMed 10篇，Cochrane Library 10篇。通过排除重复文献、阅读全文后，最终纳入9篇RCT[5～13]。文献筛选流程图见图 1。

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入9篇RCT研究共包括760例患者，其中唑吡坦组包括386例患者，阿普唑仑组包括374例患者。详细信息见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 偏倚风险评估 评估结果显示：(1)随机序列生成中，文献[5，6]为低风险，文献[7～10,12，13]为偏倚不清楚，文献[10]为高风险；(2)分配隐藏、对受试者试验人员施盲、对结局评估员施盲、选择性报告结果、其他偏倚均为偏倚不清楚；(3)结局数据完整性评估均为低风险。见图2。

图2 偏倚风险汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 PSQI评分 治疗后唑吡坦组与阿普唑仑组PSQI减分值比较，差异具有统计学意义[P=0.007，OR(95%CI)=-2.32(-4.00～-0.64)]，见图3。两种药物的PSQI评分总有效率比较差异无统计学意义[P=0.14，OR(95%CI)=2.22(0.78～6.33)]。见图4。

图3 PSQI评分变化森林图

图4 PSQI评分总有效率森林图

2.4.2 SDRS评分有效率 治疗后唑吡坦组与阿普唑仑组SDRS有效率比较，差异无统计学意义[P=0.12，OR(95%CI)=1.40(0.92～2.13)]。见图5。

图5 SDRS评分有效率森林图

2.4.3 不良反应发生率 对两组所有不良反应汇总，结果显示两组不良反应发生率比较差异具有统计学意义[P=0.002，OR(95%CI)=0.40(0.23～0.71)]。见图6。

图6 不良反应发生率森林图

3 讨论

失眠症不仅会导致人体免疫功能受损，而且还会导致心理和身体疾病，给患者等带来巨大的负担[14,15]。唑吡坦和阿普唑仑均为临床使用的抗失眠药物，对两种药物进行安全性与有效性的分析则格外重要。本研究通过Meta分析的理论实践比较了两种药物的安全性和有效性，结果显示两组PSQI减分值比较差异具有统计学意义[P=0.007，OR(95%CI)=-2.32(-4.00～-0.64)]；两组PSQI总有效率和SDRS有效率比较，差异均无统计学意义。说明与阿普唑仑相比，唑吡坦能较好地改善睡眠，而且唑吡坦组在不良反应发生率上更胜一筹。唑吡坦可以特异性作用于γ-氨基丁酸中的α亚单位，激活中枢部分的GABA受体，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥等效果，能较好改善患者身心[16]。陈明等[17]研究显示，唑吡坦用于失眠症，其疗效好且安全性高。 任布聪[18]研究结果显示，唑吡坦组总有效率略高于艾司唑仑组，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者睡眠时长、入睡时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究结果显示两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[P=0.002，OR(95%CI)=0.40(0.23～0.71)]。与阿普唑仑相比，唑吡坦的安全性高。阿普唑仑尽管起效快且耐受性好，然而不良反应大，服药后次日易出现认知功能异常、记忆受损或头晕等，并具有成瘾性，因此临床上已经不再把阿普唑仑作为治疗失眠症的一线用药[19,20]。研究表明，抗失眠药物的半衰期越短，不良反应发生率越低[21]。唑吡坦是一种咪唑吡啶类药物，作用时间短，生物利用度高，长期服用没有蓄积效应，在临床上得到广泛应用。任布聪[18]比较了唑吡坦与艾司唑仑治疗失眠症的安全性，结果发现唑吡坦不良反应较少。陈丽萍[22]比较了唑吡坦与右佐匹克隆治疗失眠症的临床疗效，结果显示采用唑吡坦或右佐匹克隆均能够获得良好的效果,这两种药物安全性均较高。

本研究得出的结论为：与阿普唑仑相比，唑吡坦治疗失眠症的有效性和安全性更优。研究可能存在局限性：首先，文献中未对患者的既往用药进行追踪记录，对现有治疗状况如联合用药、药物相互作用未做详细分析，可能影响结果的准确性；其次，根据纳入和排除标准，入组文献只有9篇，样本量较小且结局评价指标不同(SDRS、PSQI)，治疗周期不尽相同，可能导致了PSQI减分值合并后异质性较高；高质量研究纳入较少，缺乏对未发表的研究和会议资料等文献的获取，以上各种原因均可影响本Meta分析的结果，因此尚不能认为该结果具有普遍适用性，结论仅作为一种参考。本研究无利益冲突。希望本Meta分析的结论为两种药物的使用提供循证药学支持，为临床决策提供参考。