吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性与安全性系统评价*

刘 颖，蒋艾豆，孙闻续，吴 斌，吴逢波，费小凡

（四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041）

特发性肺纤维化（IPF）为一类原因不明、进行性、局限于肺部的以纤维化伴蜂窝状改变为特征的疾病［1］，临床主要表现为进展性呼吸困难和肺功能的不可逆下降，主要病理表现为成纤维细胞灶、胶原沉积及少量的炎性细胞浸润，提示抗纤维化药物可能延缓疾病的进展。吡非尼酮（PFD）是一种多效性的吡啶化合物，具有抗纤维化和抗炎的特性，推荐用于IPF的治疗［2-3］。虽然吡非尼酮治疗IPF有一定疗效，但其价格相对较高，限制了其临床应用［4］。本研究中对已发表的PFD治疗IPF的有效性与安全性进行了系统评价和分析。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT），语种限于中文和英文；研究对象均符合2011年美国胸外科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会、拉丁美洲胸科协会（ATS，ERS，JRS，ALAT）诊断标准［2］或2016年中华医学协会呼吸病学会制订的《特发性肺纤维化诊断和治疗指南》［5］；试验组患者给予吡非尼酮治疗，对照组患者给予安慰剂或常规治疗；主要结局指标为用力肺活量（FVC），FVC较基线下降≥10%例数，一氧化碳弥散量（DLCO），第1秒用力呼气容积（FEV1），6 min步行距离（6MWD）较基线缩短≥50 m例数，全因死亡率，药品不良反应。

排除标准：重复发表研究；专家述评、书信；无法获取全文的文献。

1．2 检索策略

计算机 检索EMBase，The Cochrane Library，Medline、中 国 期 刊 全 文 数 据 库（CNKI）、万 方 数 据 库（WangFang Data）和中文科技期刊全文数据库（VIP），同时手工检索纳入文献的参考文献。中文文献检索主题词为“吡非尼酮”“特发性肺纤维化”等；英文文献检索主题词 为 “pirfenidone”“Idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized controlled trial”等。采用主题词和自由词相结合的方式。

1．3 资料提取与质量评价

根据已制订的数据提取表，由2位研究者对纳入研究进行数据提取，并交叉核对，必要时联系原文作者确定试验情况，如遇分歧，通过讨论或由第三方判定，缺乏的资料尽量联系文章作者补充。提取内容主要包括研究对象的基本信息、样本量、分组方法和过程、结局指标等。

1．4 纳入研究偏倚风险评估

采用Cochrane系统评价员手册5．1．0对纳入RCT的偏倚风险进行评估，内容包括随机序列产生是否正确、是否做到分配隐藏、是否实施盲法（包括参与者、实施者、结果评估者）、致盲结果评估、是否存在不完整资料、是否存在选择性报道及是否存在其他偏倚风险。

1．5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5．3．5软件进行Meta分析。纳入研究间的异质性检验采用χ2检验，若各研究存在统计学异质性（P＜0．10，I2＞50%），则采用随机效应模型分析；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。对结果测量的度量单位相同的数值变量采用均数差（MD），二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）表示效应分析统计量，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析，或只做描述性分析。

2 结果

2．1 文献检索结果

根据检索策略得到中文文献143篇，英文文献638篇，排除重复文献后，根据纳入标准和排除标准，最终纳入符合标准的文献共6篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2．2 纳入研究基本特征

6项研究共纳入1 871例IPF患者，其中试验组1 026例，对照组845例。各研究间基线可比。纳入研究基本特征见表1。

2．3 纳入研究偏倚风险评估

纳入的6个研究［6-11］均为多中心试验，均对随机分配序列进行了描述：文献［7，9-10，12］均采用置换区组随机方法），文献［8］为偏币法，文献［11］为随机数字表法，且进行了分配隐藏（其余文献均未提及），均对受试者、研究者采用盲法；均无不完整资料偏倚、选择结果报告；其他偏倚不清楚。

2．4 有效性评价

FVC变化值：根据纳入文献结局指标的随访周期分亚组进行分析。24周时，有4个研究［6-7，10-11］报道了FVC变化情况，各研究间无统计学异质性（P＝0．77，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，24周时，相对于对照组，试验组能提高患者的FVC［MD＝0．10，95%CI（0．04，0．15），P＝0．000 7］。48周时，有3个研究［7，10-11］报道了FVC变化情况，各研究间无统计学异质性（P＝0．74，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，48周时，试验组提高患者FVC，但较对照组无显著差异［MD＝0．08，95%CI（0．00，0．17），P＝0．05］。详见图2。

FVC较基线下降≥10%例数：3个研究［8-9］报道了FVC较基线下降≥10%例数情况，各研究间存在统计学异质性（P＝0．12，I2＝53%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，吡非尼酮组FVC较基线下降≥10%发生率显著低于对照组［MD＝0．63，95%CI（0．47，0．85），P＝0．002］。详见图3。

表1 纳入研究基本信息

图2 试验组与对照组FVC变化值比较Meta分析森林图

图3 吡非尼酮组与对照组FVC较基线下降≥10%Meta分析森林图

FEV1变化值：根据纳入文献结局指标的随访周期分亚组进行分析。仅1篇文献［10］报道了随访24周时FEV1的变化情况，故只做描述性分析，试验组与对照组FEV1的变化值比较，试验组下降值低于对照组（P＜0．05）。48周时，有2个研究［10-11］报道了FEV1变化情况，各研究间存在统计学异质性（P＝0．08，I2＝68%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，48周时，试验组提高了患者FEV1的程度，但与对照组相比，差异无统计学意义［MD＝0．05，95%CI（-0．08，0．18，P＝0．43］。详见图4。

图4 试验组与对照组FEV1变化值比较Meta分析森林图

图5 吡非尼酮组与对照组DLCO变化值比较Meta分析森林图

图6 吡非尼酮组与对照组6MWD较基线缩短≥50 m例数比较Meta分析森林图

图7 吡非尼酮组与对照组全因死亡率比较Meta分析森林图

DLCO变化值：根据纳入文献结局指标的随访周期分亚组进行分析。随访24周时，有2个研究［6，10］报道了DLCO的变化情况，各研究间存在统计学异质性（P＝0．48，I2＝0%），采用固定效应模型合并效应量分析，Meta分析结果显示，24周时，吡非尼酮组与对照组比较，无统计学意义［MD＝0．56，95%CI（-0．02，1．14），P＝0．06］。随访48周时，有2个研究［11-12］报道了DLCO的情况，各研究间无统计学异质性（P＝0．76，I2＝0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，48周时，吡非尼酮组与对照组比较，差异无统计学意义［MD＝0．71，95%CI（0．01，1．42），P＝0．76］。详见图5。

6WMD较基线缩短≥50 m例数：有3个研究［8-9］报道，各研究间无统计学异质性（P＝0．87，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，相较于对照组，吡非尼酮组6MWD较基线缩短≥50 m的例数显著较少［MD＝0．73，95%CI（0．63，0．85），P＜0．000 1］。详见图6。

2．5 全因死亡率

研究NOBLE 004［8］和NOBLE 006［8］因在同一文中进行介绍，以下合并称为研究NOBLE 2011。2个研究［8-9］报道全因死亡率情况，各研究间存在统计学异质性（P＝0．39，I2＝0），采用固定效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，吡非尼酮组与对照组比较，差异无统 计 学 意 义［MD＝0．71，95%CI（0．47，1．05），P＝0．09］。详见图7。

2．6 安全性评价

4项研究［6-8，10］报道了不良反应发生例数。各研究间存在统计学异质性（P＝0．008，I2＝75%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示，在不良反应发生率方面，吡非尼酮组与对照组比较，差异无统计 学 意 义［MD＝0．06，95%CI（-0．02，0．14），P＝0．13］。详见图8。

图8 试验组与对照组安全性比较Meta分析森林图

3 讨论

吡非尼酮为一种具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用的口服药物，治疗IPF的机制尚未完全明确，目前考虑其抗纤维的作用为通过抑制转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成和下游活化信号的活化，抑制其参与前胶原的加工、分泌，减少平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达，抑制致纤维化血小板源性生长因子和碱性纤维母细胞生长因子的表达和活性。其抗炎作用是通过抑制血清TNF-α和白细胞介素12（IL-12）的表达，增加抗炎性细胞因子IL-10水平［12-13］。2008年，吡非尼酮于日本上市，成为全球首个获批准用于治疗IPF的药物；后基于NQBLE等［8］研究结果，2012年在欧盟批准上市；随着2014年KING等［9］研究数据的公布，吡非尼酮在美国上市。

本研究结果显示，随访时间为24周时，吡非尼酮组FVC提高程度优于对照组；随访48周时，两组FVC降低程度无显著差异。随访24周时，FVC1改善仅有1篇文献［9］做了相关报道，指出试验组与对照组的FEV1变化值比较，试验组下降值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）；随访48周时，两组比较，无显著差异。FVC较基线下降≥10%例数、6MWD较基线缩短≥50 m例数，试验组均优于对照组。两组DLCO无论在24周或48周相比，均无显著差异。两组全因死亡率相比，也无显著差异。吡非尼酮组不良反应发生率与对照组比较，无显著差异，表明吡非尼酮在临床应用中具有一定的安全性。在纳入的临床研究中指出，吡非尼酮常见不良反应为皮肤光敏性、消化系统反应、疲劳和体质量下降等，其中消化系统不良反应，在大剂量、多次服用PFD时尤为常见，多表现为恶心、呕吐、腹泻，减少剂量或与食物同服可减轻。其余不良反应多轻微，停药后多可恢复，无明显后遗症［14-15］。

本研究经过全面检索，纳入6篇RCT研究，样本量达1 871例，所有研究基线可比。但本研究中亦存在一定局限性，纳入研究很少报道分配隐藏，可能存在选择性偏倚；纳入研究的语种限制为中文、英文，可能漏掉了其他语种的研究；纳入研究均为RCT，有严格的纳入、排除标准，限制了研究结果的外推性和适用性。纳入研究多为国外RCT研究，是否符合我国患者的疾病特点仍需进一步研究。希望以后的研究能提高临床试验设计和报道质量，为临床参考和二次研究提供更好的数据支持。

综上所述，吡非尼酮治疗IPF具有较好的疗效和一定的安全性。由于纳入研究数量较少，质量相对不高，此结论仍需要大样本、高质量的RCT进一步验证。