伊马替尼对低中高不同危险程度CML患者的疗效及临床评价

徐玲 唐晓琼 吴丹

(1达州市中西医结合医院血液内科，四川 达州 635000；2重庆医科大学附属第一医院血液内科)

慢性粒细胞白血病(CML)是一种较为高发的血液系统恶性疾病〔1〕，指来自造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要以粒细胞过度增殖为特征性表现的恶性病〔2〕。疾病的发展主要为三个时期，第一是慢性期，此时患者大多无明显症状，第二是加速期，第三是急变期〔3〕。CML患者特征性的染色体易位原理是原本位于9号染色体原癌基因(ABL)移至22号染色体长臂的断裂点簇集区，形成新的BCR-ABL融合基因，从而激活酪氨酸激酶，使得下游通路激活，加剧细胞因子活化及表达，促进细胞增殖，从而导致机体骨髓内干祖细胞增殖超负荷，使得大量不成熟髓细胞释放到外周血，导致CML的发生〔4〕。对于CML的治疗，早期以干扰素-α、羟基脲为主要治疗手段，但是并不能取得满意的疗效〔5〕。而异体造血干细胞移植(Allo-SCT)的问世改变了传统的治疗格局，被认为是第一个能够完全治愈CML的方案〔6〕，但匹配率低、费用昂贵、身体基础状况不同，无法普及，并且免疫抑制剂的应用也严重影响患者的生活质量〔7〕。随着科技的进步及对CML发病机制的深入，靶向治疗是整个疾病治疗中里程碑式的改变，对于疾病机制的剖析，BCR-ABL融合基因是整个疾病的核心，而酪氨酸激酶则是靶向治疗的关键〔8〕，因此，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可作用于异常酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性的BCR-ABL蛋白〔9〕。伊马替尼(IM)是第一代药物，是目前治疗CML的一线方案，大量临床研究支持，5年的无事件生存率高达89%〔10〕。但将近20%的人群存在对IM的不耐受或应答率低的问题，如何在人群中选择高敏感，高应答的患者是提高预后的重要方式〔11〕。BCR-ABL的转录水平被认为是评估预后的重要指标，有研究认为治疗的反应应答率不同与BCR-ABL激酶突变、扩增或个体差异导致利用率不同有关〔12〕。如何能够更有效地应用IM，提高患者治疗应答率，提早筛选难治性患者，是提高整体预后，实施精准治疗的必要途径。本研究尝试将不同风险层次人群分开，对初治及非初治CML患者进行评估及随访，为临床治疗提出新的借鉴。

1 资料与方法

1.1一般资料 选自2014年3月至2017年3月就诊于达州市中西医结合医院的CML患者138例，分为初治组(86例)及非初治组(52例)，患者均通过外周血、骨髓象、染色体、BCR-ABL融合基因检查明确诊断，符合国内统一的诊断标准。两组性别、年龄、外周血细胞水平、BCR-ABL转录水平均无明显差异，两组间比较具有可比性(P>0.05)，见表1。根据Sokal评分将两组患者分为低、中、高危组。Sokal风险评分计算公式：exp〔0.0116×(年龄-3.4岁)〕+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188×〔血小板计数÷700)2-0.563〕+0.088 7×(白细胞-2.10)，<0.8分为低风险，0.8～1.2分为中等风险，>1.2分表示高风险。初治组中，低危患者43例，中危组31例，高危组12例。而非初治组中，低危患者14例，中危患者19例，高危患者19例。

表1 初治组与非初治组一般资料的对比分析〔n(%)〕

1.2治疗方案 患者均给予IM口服400 mg，每日1次。同时给予干预CML的药物，治疗期间严密监测生命体征、外周血结果，若发生严重不良反应，如中性粒细胞绝对值小于1×109/L、血小板计数小于50×109/L或血红蛋白小于60 g/L时，需谨慎继续治疗方案。若出现神经反应或严重的消化道反应及过敏时，应立即减量或停药，并给予对症治疗。

1.3观察指标 患者入院时均收集个人信息及生活习惯，通过体格检查可获得体重指数(BMI)(正常值：18～24 kg/m2)。血生化检查均由检验科日立7600全自动生化分析仪(日本株式会社日立高新技术公司)完成，骨髓检查由医院骨髓室完成。RNA的提取、引物的制作、PCR均送第三方检测机构(四川金域检验中心)。

1.4预后评估 每周测量血常规直至确认达到完全血液学反应(CHR)达标(如白细胞小于10×109/L，嗜碱性粒细胞小于5%，未见原始细胞及早、幼粒细胞，血小板小于450×109/L，脾脏未触及)；通过聚合酶链反应测BCR-ABL转录水平(BCR-ABLIS)，直至主要分子生物学反应(MMR)，评估包括：3个月达到疗效满意(BCR-ABLIS≤10%)、6个月疗效满意(BCR-ABLIS≤1%)及MMR (BCR-ABLIS≤0.1%)。同时通过患者血常规、有无皮疹、消化道反应等评估不良反应发生率。

1.5统计学处理 采用SPSS19.0进行单因素方差分析、χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1初治组、非初治组治疗效果评估 初治组与非初治组MMR、CHR、疗效满意度差异均有统计学意义(P<0.05);中危、高危人群与低危人群比较上述指标差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗不同时间疗效比较〔n(%)〕

与同组低危比较：1)P<0.05；与初治组比较：2)P<0.05

2.2初治组、非初治组不良反应发生率统计 在不良反应的发生率上，包括常见的消化道反应、皮疹、神经症状、水肿方面的统计，初治组明显优于对照组〔33例(38.4%) vs 25例(48.1%)；χ2=8.377，P=0.028〕；初治组中危、高危人群皮疹、神经症状、水肿发生率均显著高于低危人群(P<0.05)；非初治组中危、高危人群皮疹发生率及高危人群水肿发生率均显著高于低危人群(P<0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较〔n(%)〕

与低危组相比:1)P<0.05

3 讨 论

CML是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，根据现在研究，BCR-ABL融合基因是疾病最重要的发病基础，该基因能够刺激一系列的信号通路，增加酪氨酸激酶活性，导致CML的发生〔13〕。研究表示，在CML患者规律治疗3个月、6个月的BCR-ABL转录水平，往往与患者治疗的预后息息相关〔14〕。研究结果提示，BCR-ABLIS≤10%与BCR-ABLIS>10%的患者预后存在统计学差异〔15〕。

甲磺酸IM是第一个作为治疗CML分子靶向治疗的抗肿瘤药物，其分子机制是2-笨嘧啶衍生物〔16〕，能够有效与BCR-ABL激酶的ATP位点结合，阻碍了BCR-ABL与鸟嘌呤的结合，从而抑制了ABL、血小板生长因子受体及ALB相关基因(ARG)酪氨酸激酶的自磷酸化，阻止了CML患者体内祖细胞的克隆与增值〔17〕。虽然IM的问世是治疗CML患者的里程碑式的改变，并且极大地改善了患者的预后，但仍有患者因过敏或治疗不敏感饱受痛苦〔18〕。CML患者在加速期与急变期的治疗与慢性期时具有极大的不同，其主要是为了控制病情进展，为下一步行异基因/自体造血干细胞移植提供可远期获益的可能〔19〕。有研究支持，大多数接受TKI治疗的患者进入急性期，往往因为BCR-ABL激酶区突变或相关染色体存在其他染色体的异常，所以，当患者定期评估病情时，发现控制不佳，应积极根据突变类型选择新的药物〔20〕。若TKI多次治疗不佳，异基因、自体造血干细胞移植可能是唯一的治疗选择。

即使根据突变选择药物，也容易出现治疗不敏感的现象发生。本研究以初治组及非初治组为对比，以不同危险分层进行划分发现，初治组患者对IM应答率较高，预后更好；而不同危险组中，低危患者较中、高危患者预后更高，对药物反应更高。这为临床治疗CML患者提供了新的诊疗思路，积极评估患者整体情况，对高风险患者的诊疗应该提高警惕，加强评估，避免耽误病情。但本文仍存在一定的缺陷，比如样本量小，患者来源单一，应该扩大样本，采用多中心研究。希望在下一个阶段的研究中，有更好的结果。