定量多参数MRI对直肠癌患者热化疗结果的评估价值

赵鹏 肖杨 迟宝权 杨芳 杨腾

(衡水市人民医院，河北 衡水 053000)

随着新辅助放化疗、热化疗等治疗方式在直肠癌治疗中的普及和应用，肿瘤对治疗反应性逐渐引起医学界关注，治疗反应性与肿瘤恶性程度、患者预后息息相关〔1〕。实体瘤疗效评价标准(RECIST)是直肠癌放化疗疗效评价主要依据〔2〕，但是该方法具有滞后性，且判断准确率较低。近年来影像学评估肿瘤放化疗疗效正从病灶形态学向功能影像评估方向发展，扩散加权成像(DWI)可观察肿瘤组织微环境变化，与肿瘤治疗反应密切相关〔3〕，动态对比增强磁共振(DCE-MRI)可以通过显示肿瘤组织血流动力学变化反映血管渗透性〔4〕，在预测肿瘤治疗疗效方面具有一定的参考价值。本研究以DCE-MRI和DWI定量参数为指标，评价其在预测直肠癌热化疗疗效中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入标准：①经病理确诊为T3～4期的直肠癌患者；②年龄18～75岁；③卡氏评分(KPS)≥70分；④患者血常规、肝肾功能、心电图检查符合化疗指征；⑤预计生存期>3个月；⑥治疗前后分别行常规MRI、DCE-MRI、DWI扫描，且MRI图像质量能满足诊断需求；⑦热化疗后行直肠癌根治手术治疗，术后病理资料完整。排除标准：①脑水肿、颅内高压等脑血管病变；②严重器质性心肺疾病；③消化道出血、严重感染、其他部位恶性肿瘤；④妊娠期、经期妇女；⑤恶病质，多脏器衰竭者；⑥严重肝肾功能障碍。依据以上筛选标准，选择2015年4月至2016年12月于衡水市人民医院肿瘤科治疗的68例直肠癌患者为研究对象，男36例，女32例，年龄41～69岁，平均(55.25±6.21)岁；肿瘤临床病期(TNM)分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期29例，N0期46例，N1期22 例。本研究已经获得医院伦理会批准，并严格遵循伦理学原则，保证患者诊疗安全和隐私，患者均知情同意本研究并签署同意书。

1.2方法 受检前12 h内禁止直肠指诊、肠镜检查，指导患者进行胸式呼吸训练。仪器为西门子Verio 3.0T高磁场超导型MRI扫描仪，32通道相控阵线圈采集MR信号。患者取仰卧位，扫描范围：先行MRI常规平扫，层厚5 mm，层间距1 mm,视野360 mm×360 mm，扫描序列如下：轴位T1液体衰减反转恢复序列(FLAIR)〔重复时间(TR)：550 ms，回波时间(TE)：10 ms，层间距0.98 mm，层厚6 mm，矩阵512×512，FOV300×300×238，采集2次〕、垂直于直肠病灶的斜轴位T2加权成像(T2WI)〔TR：5 000 ms TE：115 ms，层间距0.3 mm，层厚3 mm，矩阵512×512，视野(FOV)：180×180×66，采集3次〕、矢状位T2-FLAIR(TR：3 000 ms，TE：100 ms，层间距0.5 mm，层厚4 mm，矩阵512×512，FOV：240×240×99，采集3次)、平行于直肠病灶的斜冠状位T2WI(TR：3 000 ms，TE：100 ms，层间距0.5 mm，层厚4 mm，矩阵512×512，FOV：300×380×109，采集3次)及DWI扫描(TR：1 700 ms，TE：70 ms，层间距0.5 mm，层厚3 mm，矩阵256×256，FOV：180×180×95，采集3次)，DWI弥散梯度选取X、Y、Z三个方向，b值取0及1 000 s/mm2，仪器自带软件自动生成获得弥散平均图像。

DCE-MRI先进行两个不同翻转角度T1-mapping序列扫描，参数设置：TR/TE：5.08/1.74 ms值，层厚3.6 mm，间隔：0.72 mm，FOV：260 mm×260 mm，矩阵：192×138，反转角度(Flip angle)：2°、15°，采集时间75 s、56 s。应用采用三维容积内插体部(3D-VIBE)序列进行动态增强扫描，参数设置：TR/TE分别为5.08/1.74 ms值，层厚3.6 mm，间隔：0.72 mm，FOV:260 mm×260 mm，矩阵：192×138，Flip angle：15°，共采集35次，第2次采集结束后，用高压注射器经肘前静脉注入对比剂为钆喷替酸葡甲胺，剂量0.2 ml/kg，以2.0 ml/s的速度快速注射，扫每次采集时间9 s，一次屏气完成。后行常规VIBE常规增强扫描：TR/TE：4.56/2.03 ms，层厚：3 mm，间隔：0.6 mm，层数：72层，FOV：380 mm×315 mm，激励次数：1次，矩阵320×240。

1.3图像处理 所有采集图像资料传输至后台工作站，由2名主治以上医师审片，手动选取异常增强软组织区域为感兴趣区域(ROI)，采用Siemens TISSUE 4D软件包根据增强扫描前采集两个翻转角T1-mapping序列计算获得基线T1值，并计算动态增强扫描后图像T1强化值。在最高信号区域选择含病灶容积ROI，每个病灶选择2个ROI区，测量肿瘤体积，通过双室模型获得血管渗透性参数〔转运常数(Ktrans)、细胞外血管外空间的体积分数(Ve)和速率常数(Kep)〕，取2个区域平均值。利用functool2软件结合常规MRI图像，测定ROI区域肿瘤实质部分表观扩散系数(ADC)值，取3 个ROI平均值。所有患者热化疗后复查MRI，记录上述指标，并计算Ktrans差值(热化疗前Ktrans值-热化疗后Ktrans值)、Kep差值(热化疗前Kep值-热化疗后Kep值)、Ve差值(热化疗前Ve值-热化疗后Ve值)、肿瘤体积差值(热化疗前体积-热化疗后体积)、肿瘤缩退率〔肿瘤缩退率=(热化疗前体积-热化疗后体积)/化疗前体积×100.00%〕。

1.4临床疗效判断 依据国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)直肠癌第七版TNM分期标准，热化疗前采用MRI影像学分期作为治疗前肿瘤T分期，手术治疗后病理T分期作为治疗后肿瘤T分期，根据前后分期是否降低，将患者分为T分期降期组〔治疗后T分期由治疗前T分期降至T2期及以下(肿瘤直径缩小至7 cm以下)〕和T未降期组(治疗后T分期仍在T2期及以上)。

2 结 果

2.1治疗前后MRI定量多参数、肿瘤体积对比 68例食管癌患者均顺利完成2 w热化疗，热化疗后Ktrans、Kep、Ve值、肿瘤体积均显著降低(P<0.05)，ADC值显著升高(P<0.05)，见表1。

2.2不同疗效组治疗前后MRI定量多参数、肿瘤体积对比 本组T 降期组43例，T未降期组25例，T 降期组治疗前后Ktrans差值、 Kep差值、Ve差值、ADC差值肿瘤缩退率、肿瘤体积差值均显著大于T未降期组(P<0.05)，见表2。

表1 直肠癌患者治疗前后Ktrans、 Kep、Ve、ADC的差异

表2 不同疗效组Ktrans差值、Kep差值、Ve差值、ADC差值、肿瘤体积差值及肿瘤缩退率比较

2.3治疗前后Ktrans、 Kep、Ve、ADC变化与肿瘤缩退率的相关性分析 Pearson相关分析显示Ktrans、 Kep、Ve、ADC差值与肿瘤缩退率呈正相关(均P<0.05)。见图1。

图1 Ktrans、 Kep、Ve、ADC差值与肿瘤缩退率散点图

2.4Ktrans、 Kep、Ve、ADC对直肠癌热化疗疗效的判断价值 ROC分析治疗前Ktrans、Kep、Ve、ADC值预测直肠癌热化疗疗效的曲线下面积(AUC)分别为0.870(95%CI：0.779～0.961，P=0.000)、0.696(95%CI：0.572～0.821，P=0.007)、0.590(95%CI：0.452～0.729，P=0.217)、0.867(95%CI：0.774～0.959，P=0.000)，见图2。Ktrans、Kep、Ve、ADC中Ktrans、ADC预测直肠癌热化疗疗效的效能较高，见表3。

表3 Ktrans、Kep、Ve、ADC对直肠癌癌热化疗疗效的预测价值

图2 Ktrans、Kep、Ve、ADC预测直肠癌癌热化疗疗效的ROC曲线

3 讨 论

局部进展期直肠癌患者经治疗后获得病理完全缓解时可获得低复发率和高无病生存率，预后较好〔5,6〕。热化疗较单纯化疗具有防止肿瘤复发和转移优势，并可逆转耐药，减少化疗药物应用，减轻细胞毒性，提高患者生存质量。但是受细胞氧合状态、微血管分布、基因状态等影响，肿瘤组织对放化疗治疗敏感性不同，个体化差异较大，即使同一病理类型、临床分期患者，治疗后肿瘤消退情况也不尽相同，因此如能及早预测直肠癌化疗效果，有利于调整治疗策略和方案。肿瘤组织的生长取决于新生血管的生成，因此能反映肿瘤组织治疗前后微血管功能变化的指标对于预测肿瘤治疗敏感性及判断预后有重要价值。随着影像技术发展，为获得更多病灶信息，制定合理有效治疗方案提供了有效技术保证。

直肠内或盆腔MRI、超声内镜检查技术(EUS)、CT是直肠癌术前临床分期的重要评价手段，但EUS对腹膜结构、直肠系膜、放化疗导致肿瘤纤维化等病理改变显示欠佳，并存在T分期过度情况，使EUS不能为直肠癌患者术前评估，放化疗后再分期提供准确的评价〔7,8〕。CT软组织分辨力低，不能准确显示直肠周围筋膜、放化疗后肿瘤内部纤维化及液化坏死等改变，因此CT在评价直肠癌治疗后再分期方面同样存在局限性。MRI具有多平面成像、高软组织分辨率等特点，可清晰显示肿瘤及其周围组织解剖结构。DWI是近年来诊断恶性肿瘤、预测肿瘤治疗反应性最具价值的影像学检查手段〔9～11〕，DWI成像原理为利用平面回波成像及自旋回波成像原理观察组织水分子弥散过程，正常人体所有组织水分子运动均遵循布朗运动规律，水分子运动速度及信号强度可反映组织微观结构变化。DCE-MRI作为一种无创、操作简便、能活体测量肿瘤微血管生理学信息的影像手段，DCE-MRI扫描快速、连续、重复成像方法可获取注入对比剂前后图像及量化参数，可反映肿瘤组织血管分布、药物摄取及滞留功能，对比剂药物动力学定量参数指标与肿瘤治疗反应关系密切〔12〕。一项纳入了30项DWI、13项DCE-MRI临床研究的荟萃研究显示DWI、DCE-MRI对直肠癌T、N分期准确性和治疗反应性较传统MRI更具价值〔13〕。

肿瘤治疗过程中组织结构变化与DWI检测结果有较好相关性〔14〕，肿瘤治疗有效表现为瘤体缩小，ADC值升高。本研究直肠癌患者治疗后ADC值明显升高，分析原因为热化疗作用下，肿瘤细胞膜及DNA损伤，肿瘤细胞凋亡、坏死，细胞膜通透性增强，细胞密度减小，水分子含量、扩散运动及细胞密度发生明显变化，ADC值升高。本研究治疗后T降期组患者ADC值明显升高，而T未降期组ADC无显著变化，说明T降期组治疗后发生明显肿瘤弥散功能改变，该变化与治疗敏感性及疗效密切相关，提示ADC值可预测直肠癌热化疗治疗反应和预后。Francesco等〔15〕应用DWI评价食管胃交界癌新辅助治疗的疗效，发现治疗前后ADC变化与癌组织消退分级(TRG)之间呈负相关，本研究相关性分析显示治疗前后ADC差值与肿瘤缩退率呈正相关，即ADC上升越高，肿瘤消退率越高，治疗反应越好。

DCE-MRI定量参数是用复杂的药代动力学模型推导的,Ktrans值是其中最重要的定量参数，指对比剂从血管转运到组织间隙的能力，反映肿瘤组织毛细血管通透性〔16〕，对于恶性肿瘤来讲，组织新生血管发育不完全、脆弱〔17〕，同时新生血管缺乏肌肉外套，通透性高，其Ktrans值明显增高，因此Ktrans值越高，说明肿瘤血管渗透性高，组织血流量越高，恶性程度越高〔18〕，Kep指对比剂从组织间隙转移到血管内的能力，Ve反映ROI组织坏死及组织细胞化程度。Kep值增高说明对比剂在血管外高浓度前提下反流入血管内增多。Ve值增高说明肿瘤组织细胞化程度越高〔19〕。本研究T降期组患者治疗前后Ktrans、Kep、Ve值的明显变化有效反映了T降期组患者治疗期间肿瘤组织局部微环境变化，T未降期组治疗前后Ktrans、Kep、Ve差值明显小于T降期组，说明对于此类患者接受热化疗并没有明显改变肿瘤组织血流灌注和血管通透性，提示对热化疗不敏感，应尽早调整治疗方案，争取有效治疗时间。本研究相关性分析显示Ktrans、Kep、Ve差值与肿瘤消退率呈明显正相关，其中Ktrans差值关联性最强，分析原因为Ktrans值能够较好评价肿瘤血管内皮通透性改变。谢铁明等〔12〕观察Ktrans、Kep、Ve值对食管癌患者放疗反应性，发现Ktrans值在预测食管癌放疗疗效的价值优于Kep值及Ve值。

本研究ROC分析显示ADC、Ktrans值预测直肠癌热化疗疗效的AUC较高，Ktrans值效能高于ADC，Ktrans值鉴别直肠癌患者T降期与未降期的灵敏度、特异度均达80.00%以上，胡飞翔等〔5〕评价ADC预测局部进展期直肠癌新辅助放化疗的正确率为75.00%，本研究与其结果一致，说明DWI可有效区别直肠癌热化疗后肿瘤纤维化和残余病灶，为下一步是否行手术治疗或保守治疗提供可靠依据。Hötker等〔20〕观察24例经病理证实的直肠腺癌患者新辅助放化疗前后DWI和DCE-MRI检查结果，发现Ktrans、ADC值均与肿瘤退缩率明显相关，且DCE-MRI参数与读者一致性优于DWI(CCC值：0.700 vs 0.292)。但是也有研究指出Ktrans值个体差异大，在预测肿瘤放化疗疗效方面存在局限性〔21〕，提示临床应联合DCE-MRI、DWI、正电子发射计算机断层显像(PET)、生物学标记物等多参数指标，以提高直肠癌热化疗治疗反应预测准确性，对于预测治疗反应差患者，及时调整治疗方案，通过增加化疗剂量等手段达到提高疗效目的，实现早期干预。

综上，DCE-MRI、DWI多参数对于接受热化疗的直肠癌患者治疗反应评估和预测均具有较高价值，治疗前后DCE-MRI、DWI参数变化可用于直肠癌治疗反应的早期预测，为临床个性化、精准化治疗提供客观、精确的影像学资料和数据。本研究局限之处在于样本例数较少，仅选择了T分期作为疗效判断指标，缺乏对病理完全缓解、肿瘤退缩分级等疗效指标预测效能评价，未进行读者间一致性检验和更多时间节点的重复性检验，因此可能存在研究结果偏倚，望在以后研究中扩大样本例数，增加更多时间点评价MRI多参数以获得预测直肠癌疗效的最佳指标。