早产儿先天性巨细胞病毒感染近期临床预后

吴洛诚 蔡文红

福建省妇幼保健院新生儿科，福建福州 350001

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常见的先天性感染源，先天性CMV（cCMV）感染是指生后21d 内从新生儿尿液标本分离到CMV 者[1]，感染比例可占全球所有活产婴儿的0.7%[1-4]。其中，10%～15%为症状性CMV 感染[5]，可导致宫内生长受限、血小板减少、视觉系统损害、听觉系统损害、胆汁淤积、脑室增宽、肺部感染、肠道炎症改变等，造成永久性听力受损及神经、生长发育迟滞等严重的不良后果[6]。目前国内外研究对象以足月儿为主，针对早产儿cCMV 感染的研究较少。本研究对福建省妇幼保健院cCMV 感染早产儿的临床资料进行1 ∶2 配比病例对照研究回顾性分析，总结cCMV 感染早产儿的临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过随机整群抽样方法抽取福建省妇幼保健院2015 年12 月～2018 年12 月收治的4286 例早产儿，54 例确诊CMV 感染，其中40 例确诊为cCMV 感染，将其纳入病例组。CMV 感染诊断均符合第5 版实用新生儿学制定的诊断标准[1]，即出生后3 周内通过PCR 法对早产儿的唾液或尿液样本检测CMV-DNA，且经病毒学、血清学检查确诊，所有早产儿入组时发生巨细胞病毒感染的日龄＜21d。

选取同期来源于同一医院非cCMV 感染早产儿作为对照组。按1∶2配对，配比条件为胎龄（±7d）、出生体重（±100g），若有多个符合条件早产儿，选取入院日期最接近者，共80 例早产儿纳入对照组。对照组均经病毒学、血清学检查排查CMV 感染。

病例组及对照组均排除合并先天性心脏病等其他先天性疾病、免疫缺陷或移植新生儿。

1.2 方法

采用自制调查表，问卷调查质量控制由专门培训的调查员记录孕妇住院病历和早产儿出生记录，并由随访员进行电话随访，随访时使用统一语言指导填写问卷。签署知情同意书后当场填写及收回问卷，共发放120 份问卷，有效问卷回收率为100%，该问卷Cronbach's α 系数为0.859。记录内容包括：（1）早产儿基本情况。性别、胎龄、出生体重；（2）早产儿临床资料。肺炎、早发败血症、晚发败血症、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、肝功能损害、胆汁淤积、喂养不耐受、胃食管反流、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、脑室增宽、听力损害等发生情况；（3）随访内容。听力损害、神经发育迟滞、生长发育迟滞等；（5）症状分度参照2017 年发表在《Lancet Infectious Diseases》上Rawlinson WD 等[5]的综述，轻度症状指仅有1 ～2 个孤立和轻微的cCMV 感染相关症状。中、重度症状指存在血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、肝炎、肺炎、神经系统症状中2 个及以上；（5）根据不同病毒拷贝情况＜3.5×104、≥3.5×104且＜5×104、≥5×104比较CMV 感染早产儿的不良临床预后率。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0 统计学软件对数据进行分析处理；对所有连续测量数据进行正态性检验，并确认其正态分布。计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher 精确概率法；计量资料以（）表示，采用t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患儿在性别、胎龄、出生体重方面比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

2.2 两组临床症状比较

病例组在早发败血症、血小板减少、喂养不耐受、脑室增宽、听力损害方面与对照组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。其中，病例组更易出现中、重度症状，对照组更易出现轻度症状（P ＜0.05），见表3。

表1 两组患儿一般资料比较[n（%）]

表2 两组各系统症状比较[n（%）]

表3 两组临床症状分度比较[n（%）]

2.3 两组1岁时临床预后比较

病例组与对照组比较，病例组听力损害、神经发育迟滞、生长发育迟滞合计发生率较对照组高，不良临床预后显著增加（P ＜0.05），见表4。病例组临床预后，有中、重度症状的感染患儿未发现产生不良临床预后（P ＞0.05）；但按照病毒载量分层，并未发现病毒载量与不良临床预后之间存在关联性，见表5。

表4 两组早产儿1岁时临床预后比较[n（%）]

3 讨论

CMV 是一种常见的致病因子，在免疫力正常人群中多表现为无症状感染，但其存在于感染者的血液、尿液等体液中，并可通过血液、垂直传播等多种途径传播，而通过母体血液，甚至乳汁等传播，使新生儿成为CMV 感染的高发人群。针对有症状cCMV感染儿童的长期临床预后进行的研究报道，患儿总体后遗症发生率为35%～100%[7-8]。CMV 一旦侵入人体，则终身存在机体中，免疫系统不成熟的个体倾向出现明显的症状，因此早产儿更易获得先天性症状性CMV 感染。本中心研究数据显示，cCMV 感染在早产儿中发病率为0.93%（40/4286），略高于全球新生儿cCMV 发病率；但与一般新生儿的低症状性发生率不同，这些感染的早产儿中有80%（32/40）患儿出现不同程度症状。因此，早期识别症状、并诊断对于早产儿尤为重要。目前早期诊断主要是通过新生儿筛查（如查血尿CMV 抗体或DNA）来确定。

3.1 近期临床预后

cCMV 感染是宫内感染的主要病原体之一，可以引发新生儿各系统炎症级联反应、导致新生儿多系统损害。而早产儿由于各系统发育不健全，更容易罹患各系统疾病。但针对早产儿这一特定人群方面的CMV 感染研究极少。本研究比较cCMV 感染早产儿与非cCMV 感染早产儿各系统损害的发病情况后发现，cCMV 感染早产儿更容易出现多系统损害。主要由以下几个方面构成。

既往研究显示，cCMV 感染可能在通过内耳血行传播、诱导耳蜗的持续炎症、减少螺旋神经节细胞数量，从而导致听力下降[9]。有22%～65%的有症状cCMV 的婴儿会出现持迟发性、进行性感音神经性耳聋（SNHL），症状性cCMV 感染患儿较非症状性感染患儿更容易出现双侧性听力损害[10]，且患儿听力受损严重程度可能与CMV 载量密切相关[11]。本研究结果显示，cCMV 感染早产儿与非cCMV 感染早产儿在听力损害方面比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。本中心根据病毒载量及患儿临床症状严重程度，针对严重cCMV 感染的早产儿进行积极抗病毒治疗，可能影响其临床预后；且本研究样本量较小、导致使研究偏移较大、随访时间尚短，并不能完全排除其相关性。

由于早产儿肺发育不成熟，BPD 成为了早产儿呼吸系统常见病。cCMV 更容易引起宫内感染、引发炎症反应，在BPD 的发病中起了至关重要的作用，但本研究中未见明显统计差异，可能与样本量较小有关。

早产是新生儿早发败血症最重要的危险因素[12]，而由于CMV 所致的炎症反应及免疫病理，可能发生协同作用、进一步增加早产儿罹患败血症的风险，但具体的致病机制有待进一步研究。

CMV 感染与全身各系统炎症反应息息相关，可能导致各系统不同程度损坏。CMV 感染患儿的神经系统病变概率明显升高，与患儿不良临床预后密切相关[13]。CMV 感染患儿罹患血小板减少、肝脾肿大、视网膜病变、胃肠道炎症及NEC 等风险也显著增加。本研究结果显示，cCMV 感染的早产儿较非cCMV 感染早产儿更易出现早发败血症、听力损害、脑室增宽、血小板减少、喂养不耐受（P ＜0.05）。本研究未观察到病例组与对照组在肝功能损害、胆汁淤积、胃食管反流等方面的差异性，考虑与本中心早期干预（予更昔洛韦抗病毒治疗）、缓解一部分严重损害有关。

表5 病例组的不良临床预后发生率比较

3.2 临床预后

cCMV 感染早产儿更容易产生包括神经发育迟滞、生长发育迟滞、听力损害等方面严重不良临床预后[14-15]。尽管本中心针对有中、重度症状的cCMV 感染早产儿已进行早期干预，但相比轻症及无症状患儿未发现更容易出现不良临床预后，可能与样本量较小有关，因此针对有中、重度症状的cCMV 感染早产儿应做到早诊断、早治疗、尽量减少严重后遗症的发生。

本研究表明，cCMV 感染的早产儿在症状及临床预后方面与未感染早产儿有明显差异。有症状、尤其是有中重度症状的早产儿需要进行早期干预，以期减少严重后遗症的发生。新生儿、尤其是早产儿cCMV 感染临床表现多样、无特异性，当初次筛查CMV-IgM 或CMV-DNA 阴性时不能完全排除CMV 感染，且临床表现上高度怀疑巨细胞病毒感染的患儿，应多次复查CMV 相关指标以提高阳性率，并尽早对症治疗。

本研究系单中心研究，纳入cCMV 感染的早产儿，样本量偏小，故采用1 ∶2 配对的病例对照研究，存在一定程度的选择偏倚。回顾性研究存在回忆偏倚。随访过程存在失访。期待大样本、多中心研究进一步明确cCMV 与早产儿多系统损害及临床预后之间的关系。