房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭：中国专家认识和建议

中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会

中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭专业委员会

中国医师协会心血管外科医师分会结构性心脏病专业委员会

中国医师协会心血管外科医师分会心血管麻醉与重症专业委员会

1 心力衰竭概述

心力衰竭是各种原因所致心肌病变发展到最终的共同表现。流行病学数据显示，仅美国就有620万成年心力衰竭患者［1］，我国由于人口基数巨大，心力衰竭患者人群逾千万［2］。若无有效的治疗，慢性心力衰竭5年生存率低于50%，急性心力衰竭5年死亡率高达60%［3］。根据目前指南，心力衰竭可分为三类，即射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［4］。HFrEF定义为射血分数小于40%的心力衰竭，可由各种心脏病变导致，包括缺血性心脏病、瓣膜病、心肌病和心肌炎、代谢障碍、心肌毒性免疫及浸润性损害等，病理生理机制是原发性心肌损害、心脏负荷过重导致的进行性心脏重构，病理表现为心肌细胞凋亡、自噬及坏死。在过去的数十年，对于此类心力衰竭治疗已取得了巨大进展，包括诸如β阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药、醛固酮拮抗药，以及最新的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、窦房结If通道阻滞药、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter2，SGLT2）抑制药等药物治疗，和以心脏再同步化治疗（cardiac resynch ronization therapy，CRT）、植入式心脏复律除颤器（Implantable cardioverter defibrilla，ICD）及左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）为代表的器械治疗，以及终末期心脏移植治疗体系［5］。

HFpEF是指射血分数大于50%的心力衰竭，主要表现为心脏舒张功能及顺应性降低而非收缩功能降低。随着对心力衰竭认识的逐渐深入，HFpEF近些年来也开始受到更多关注。临床流行病学数据显示住院心力衰竭人群中约半数患者为HFpEF［6］。HFpEF与HFrEF有着相似的远期死亡率及并发症发生率［7］，并且HFpEF发病率在过去数十年里呈显著升高趋势，可能与人口老龄化相关。HFpEF主要见于高龄患者，绝经后女性、肥胖、高血压病、糖尿病、微血管病性心肌缺血等是HFpEF的危险因素，预计在人口老龄化趋势日益严重的当下，HFpEF的发病率将继续逐年增加［8］。

2 HFpEF的病理生理基础及现有治疗手段

HFpEF的病理生理机制一度极具争议。但近些年来随着影像及分子生物学技术的进步，HFpEF病理生理机制逐渐被揭示。HFpEF的主要病理生理学过程包括系统性炎症、心外膜脂肪组织炎症与堆积、脂肪炎性因子分泌、冠状动脉微循环血管功能障碍、心肌纤维化、心室-动脉僵硬度增加等导致左心室舒张充盈功能受损、左心室舒张末期压力（left ventricular enddiastolic pressure，LVEDP）升高，并进一步导致左心房功能障碍、左心房充盈压升高和电活动紊乱［9］。HFpEF临床上表现为静息及负荷下LVEDP升高及肺毛细管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）或左心房压（left atrial pressure，LAP）升高，最终出现肺水肿和毛细血管后性肺动脉高压。由于HFpEF发病机制与HFrEF的巨大差异，目前对于HFpEF无有效治疗手段。研究显示传统的血管紧张素转换酶抑制药、β阻滞药、醛固酮受体拮抗药、钙离子拮抗药等治疗HFpEF可以部分逆转心室肥厚、松弛心肌、改善舒张功能，但不能改善患者预后和降低心血管死亡率［10］。对于HFpEF的治疗，可以用利尿降低容量负荷、控制高血压和糖尿病、控制心房颤动（房颤）节律，但尚未达到理想的临床效果［11］。

3 HFpEF器械治疗靶点及其潜在机制

HFpEF患者临床症状主要是由于PCWP及LAP升高（即左心房超负荷）导致的肺血管床淤血，PCWP升高程度也与其临床症状、远期死亡率及预后呈正相关［12］。对比正常人群，HFpEF患者在静息或负荷状态下PCWP均可显著升高，且PCWP升高与最大耗氧量降低呈现明显的正相关，后者是反映运动耐量的定量指标，可以作为心力衰竭患者预后的独立预测因素［13］。这些临床证据验证了HFpEF患者往往表现为左心房超负荷和肺淤血，继而导致运动耐量下降。因此，如何降低患者左心系统压力成为一个潜在的有效治疗HFpEF的靶点。

早期的临床实践证实，鲁登巴赫综合征（二尖瓣狭窄合并房间隔缺损）患者相较于单纯二尖瓣狭窄患者临床症状出现更晚，程度更轻，机制在于房间隔缺损所致的分流能够降低LAP［14］，从而减轻临床症状。相比左心系统，右心系统对容量负荷有着更好的耐受性，能作为潜在容器承担左心容量超负荷。当左心舒张功能障碍导致的左心房超负荷时通过制造一定程度稳定可控的左向右心内分流，可以有效降低LAP，将失代偿的容量超负荷转为代偿性，并且不显著降低左心室排血容量需求。这项技术成为治疗HFpEF的一个重要潜在的有效方法。鉴于此机制，目前新兴的房间隔分流器（interatrial shunt device）应运而生。

4 理想的房间隔分流器设计要求及理论依据

使用房间隔分流器目的是降低HFpEF左心房超负荷，从而改善患者临床症状、运动耐量及预后。Søndergaard等［15］采用计算机模拟方式仿真心脏血管弹性模型，并参考真实HFpEF患者心脏静息及负荷状态血流动力学变化进行参数预设置，分析房间隔分流对血流动力学状态的影响，结果提示：成人HFpEF患者房间隔分流器的理想直径为8～9 mm（面积0.5～0.6 cm2），静息LAP可有效降低30%、运动时LAP可降低40%（PCWP在静息及负荷状态分别降低3 mmHg和11 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），左向右压力梯度保持在2～5 mmHg，其预测体肺分流量（Qp/Qs）处于1.3～1.4。既往大量的临床实践表明，左向右分流性先天性心脏病（先心病）Qp/Qs＜1.5不会导致右心衰竭和肺动脉高压，而分流本身仅造成约10%的心排量降低，安全性良好。该研究从机制上初步证实了房间隔分流器对于治疗HFpEF的可行性、最优大小及相关血流动力学参数。基于这项研究，房间隔分流器设计应满足以下要求：（1）器械操作技术安全可靠，极低的手术失败率和并发症（如心脏压塞、器械脱落栓塞、器械血栓形成等）发生率；（2）分流器有足够的腰部径向支撑力，保证稳定持续的左向右分流；（3）分流孔径和分流量大小精准，可控可调，有更换和选择余地，使得孔径、分流量、分流速度和LAP降幅达到目标范围（不导致反常栓塞、不导致右心系统超负荷和右心功能恶化、不明显降低心排量）；（4）装置有良好的解剖适应性和表面内皮化覆盖程度，尽可能低的器械相关血栓发生率；（5）远期通畅率是长期有效性的关键，需尽可能低的远期狭窄闭塞发生率，鉴于孔径减小是必然过程，分流孔的再干预能力也应考虑；（6）良好的组织相容性，尽可能少的植入材料、使用可吸收材料或者达到介入无植入等未来考量目标。

5 房间隔分流器临床应用的循证医学证据

目前房间隔分流器在全球范围内处于临床研究阶段，已有3个产品（IASD、V-Wave、AFR）获得了CE认证，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审批的两项关键性随机平行双盲对照研究REDUCE LAP-HF Ⅱ（IASD，HFpEF+HFmrEF）、RELIEVE-HF研究（V-Wave，HFpEF+HFrEF）已于2017年先后启动，其结果令人期待。HFrEF人群中应用的早期探索性研究也在各产品中同步进行。临床应用效果的上市后研究REDUCE LAP-HF Ⅲ和AFteR RegistryFollow-up Study已启动。现有已进入临床阶段的房间隔分流器见表1。

从目前研究报道［16-18］结果看，房间隔分流器通过有效造口分流带来的左心房减压效果，表现为静息时和（或）运动时PCWP降低（或LAP降低，或PCWP-中心静脉压压力梯度降低），从而使肺淤血改善，患者活动耐量增加，临床心功能评价改善［包括美国纽约心脏病协会（New York Heart Assocation，NYHA）心功能分级、6 min步行距离、明尼苏达生活质量评分、堪萨斯心肌病调查问卷等］，近期效果确切。随访时间最长（3年）的单臂研究［19］显示患者在运动时PCWP、血流动力学指标、临床心功能状态持续改善。根据该研究队列的基线人口学和心血管状况，荟萃分析全球慢性心力衰竭评分预测年死亡率为10.2/100人［20-22］，而该研究队列观察的死亡率为3.4/100人（3年随访期间共6例死亡），比对照组低33%（P=0.02），Kaplan-Meier分析IASD植入患者生存率高于预测（P=0.014）。一项早期的随机对照研究通过假手术对照及受试者、护理人员、结果评估人员进行三方盲法控制［23-24］，结果显示1年后IASD组各项指标优于对照组，包括心力衰竭导致的年住院率（0.22%比0.63%，P=0.06），心力衰竭住院事件的累积发生率（19%比41%，P=0.08），NYHA心功能分级改善（中位数，1级比0级，P=0.08），而主要心脑肾不良事件（2/21比5/22，P=0.41）和全因死亡率（1/21比3/22，P=0.61）并未显示出差异有统计学意义，该研究总体上显示出了良好的手术效果和安全性。

表1 现有已进入临床阶段的房间隔分流器

HFpEF和HFmrEF方面，综合几项研究结果发现，患者在实施房间隔分流术后左心输出量升高［17-18，23，25-26］。除了因为设计理念问题已经淘汰的含有单向生物瓣膜第一代V-Wave之外，其他各种房间隔分流器械的临床研究中未发现分流孔径明显变窄或闭塞的报道。其他几款器械包括AFR、V-WaveVentura、Transcatheter Atrial Shunt System等在其早期探索性研究中均同时纳入了HFpEF和HFrEF患者，研究结果与IASD类似［25-29］，但部分产品可能由于操作的复杂性或解剖适应性，手术成功率稍低［25，28］，同时也出现了包括心脏压塞在内的手术并发症，以及因为纳入适应证较宽等原因导致相对偏高的死亡率［29］。考虑到房间隔分流器的作用机制和潜在效果，其对于各种不同类型、不同严重程度、不同危险因素和合并症的心力衰竭患者的长期疗效，仍需更多研究不断探索。

目前已完成的或正在进行的临床研究见表2。

6 房间隔分流器患者选择及适应证

由于在全世界范围内房间隔分流器使用较少，相关研究证据不充分，技术仍处于起步探索阶段，建议对患者适应证进行严格把控。参考REDUCELAPHFII等相关研究及临床经验，建议在符合以下条件HFpEF人群中行房间隔分流器植入的探索研究：（1）经过充分药物治疗仍有症状的慢性左心衰竭患者，过去12个月有因心力衰竭的入院治疗史；（2）血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N末端B型脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高（窦性心律患者BNP＞70 pg/ml，房颤患者＞200 pg/ml，或者窦性心律患者NT-proBNP＞200 pg/ml，房颤患者＞600 pg/ml）；（3）左心室射血分数≥40%；（4）静息或运动负荷状态下心导管测量PCWP或LAP≥右心房压。禁忌证包括：（1）难治性终末期心力衰竭（Stage D）、等待心脏移植的患者；（2）未有效控制基础病因，首选治疗是常规手术的病症，如冠心病多支病变、原发性心脏瓣膜病、缩窄性心包炎等；（3）合并明确的右心功能衰竭，如淤血肝、反复下肢水肿或多浆膜腔积液，或影像学提示右心室直径＞左心室、三尖瓣环收缩期运动幅度＜12 mm、右心室面积变化分数＜25%等，或静息状态下右心房压力＞14 mmHg；（4）合并毛细血管前性肺动脉高压或肺动脉收缩压＞70 mmHg；（5）未经治疗干预的有明确猝死高危因素者（如左心室直径＞8.0 cm、左心室射血分数＜20%、完全性左束支传导阻滞、未控制的反复室性心动过速、左心室流出道梗阻、阿斯综合征史等）；（6）解剖异常导致手术无法完成或解剖上不适合手术。

7 房间隔分流器植入手术规范流程推荐

（1）一般手术建议在局部麻醉下或联合强化静脉麻醉下进行。经食管超声心动图检查或心腔内超声是术后重要的评估手段，故建议术前6 h禁食禁饮。

（2）根据目前的临床证据，有创血流动力学指标是房间隔分流器植入手术的主要适应证，在决定植入前详尽而规范的右心导管检查是筛选手术适应证、保证手术效果的主要决定因素。同时推荐在手术前后均进行系统的血流动力学评估，以确定适合于患者病情的最佳孔径。

（3）行右心导管检查，或联合左心导管检查，压力值需获取右心房压、右心室压、肺动脉压、PCWP、LAP、左心室压、主动脉压、LVEDP等，并根据血气分析结果或者血流动力学监测仪测量全肺阻力、肺血管阻力、体循环阻力、肺循环血流量、体循环血流量、心指数、Qp/Qs、体肺阻力比值等，根据测量结果评估手术方案。

表2 房间隔分流器目前已完成或正在进行的临床研究

（4）房间隔穿刺通常选择房间隔中央、卵圆窝最薄弱处，对于自身有卵圆孔未闭者也可考虑经卵圆孔未闭植入。由于房间隔组织的弹性回缩或不规则裂口的复原，应避免穿刺房间隔较厚的肌肉区。器械植入前通常需对局部进行充分的预扩张，这是能否达到目标造口孔径的关键。一般选择和拟使用房间隔分流器尺寸相当或加大2 mm的球囊（国外产品使用的是导管输送系统进行预扩张），必要时可进行房间隔拉口操作或使用刻痕及切割球囊。

（5）根据术前病情及血流动力学测定结果选择合适规格的房间隔分流器。由于国人体型普遍小于西方人，心力衰竭病因分布不同，常合并一定程度右心功能不全，故需个性化选择装置型号，根据植入后结果评估是否达到目标或最佳孔径。目前建议的分流器型号选择依据包括：患者体重及体重指数大小、症状轻重及LAP升高程度、左心房-右心房压差大小、右心功能不全程度，以及植入后LAP和左心房-右心房压差下降幅度、Qp/Qs大小等。理想的分流孔径应使得LAP降低至少30%、Qp/Qs控制在1.2～1.4，并维持左向右压力梯度至少2～5 mmHg，这是保证患者孔径长期通畅、尽可能减少右心衰竭和反常栓塞出现的关键。

（6）沿预塑形的加硬导丝送入输送鞘管及已装载并充分排气的房间隔分流器，控制输送鞘释放分流器于房间隔两侧，即刻超声确认房间隔分流器植入位置及分流效果。植入后测量分流孔径，并进行心导管检查，根据导管测量结果评估是否达到理想或目标孔径，孔径偏小者可酌情进行球囊后扩张或回收更换为更大型号房间隔分流器，孔径偏大者可选择更换小型号房间隔分流器。

（7）目前对于房间隔分流器植入后抗栓策略尚无指南或共识文件。结合心力衰竭患者病因、临床特点及以往房间隔缺损及卵圆孔未闭封堵器实践经验，建议术后给予阿司匹林单抗血小板至少维持12个月，对于存在需要抗凝者，建议口服抗凝药至少维持12个月。

8 房间隔分流器未来展望

作为心力衰竭器械治疗新兴的技术方向，房间隔分流器相对于传统器械治疗具有适应证广、经济安全、易于推广等特点，技术学习曲线较低。传统的球囊房间隔造口存在着造口直径不可控、易过大或过小、造口形状不规则或者活瓣样、容易早期闭塞等问题。房间隔分流器则与之不同，其是通过限定有效的房间隔造口直径，在降低患者LAP、缓解肺淤血的同时不显著增加右心负担及降低心排量，也不引起反常栓塞。目前研究结果显示，由于持续分流冲击，房间隔分流器的晚期孔径狭窄及闭塞率极低。除了HFpEF和HFmrEF，目前HFrEF适应证的临床研究也在同步开展，对于经过严格筛选的HFrEF患者很可能也是一种有效的治疗方法。随着临床研究探索不断推进，同类产品竞相出现［30-31］，更多研究者对这一技术方向已逐渐有了新的认识。这项技术未来或许能成为心力衰竭尤其是HFpEF治疗的一项里程碑式技术。

写作组成员：吴永健（中国医学科学院阜外医院），张健（中国医学科学院阜外医院），宋光远（中国医学科学院阜外医院），尚小珂（华中科技大学同济医学院附属协和医院），董念国（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

核心专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈茂（四川大学华西医院），高润霖（中国医学科学院阜外医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），霍勇（北京大学第一医院），孔祥清（南京医科大学第一附属医院），罗建方（广东省人民医院），欧阳非凡（中国医学科学院阜外医院），潘湘斌（中国医学科学院阜外医院），苏（武汉亚洲心脏病医院），陶凌（空军军医大学第一附属医院），万峰（北京大学第三医院），王建安（浙江大学医学院附属第二医院），王焱（厦门大学附属心血管病医院），徐志云（海军军医大学第一附属医院），杨剑（空军军医大学第一附属医院），张海波（首都医科大学附属北京安贞医院），周达新（复旦大学附属中山医院），周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院）

专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈良龙（福建医科大学附属协和医院），陈良万（福建医科大学附属协和医院），陈欣欣（广州市妇女儿童医疗中心），董建增（首都医科大学附属北京安贞医院），方军（福建医科大学附属协和医院），方臻飞（中南大学湘雅二医院），冯沅（四川大学华西医院），郭然（大连医科大学附属第一医院），黄恺（华中科技大学同济医学院附属协和医院），姜正明（郑州大学第一附属医院），李飞（空军军医大学第一附属医院），李捷（广东省人民医院），刘长福（解放军总医院第一医学中心），刘巍（首都医科大学附属北京安贞医院），刘先宝（浙江大学医学院附属第二医院），刘洋（空军军医大学第一附属医院），陆方林（海军军医大学第一附属医院），马为（北京大学第一医院），莫绪明（南京医科大学附属儿童医院），潘文志（复旦大学附属中山医院），潘欣（上海市胸科医院），彭小平（南昌大学第一附属医院），宋之明（北京大学第三医院），王斌（厦门大学附属心血管病医院），王浩（中国医学科学院阜外医院），王辉山（北部战区总医院），王旭（中国医学科学院阜外医院），肖颖彬（陆军军医大学第二附属医院），徐凯（北部战区总医院），袁义强（郑州市第七人民医院），曾和松（华中科技大学同济医学院附属同济医院），曾秋棠（华中科技大学同济医学院附属协和医院），张长东（华中科技大学同济医学院附属协和医院），张戈军（中国医学科学院阜外医院），张海波（上海儿童医学中心），张龙岩（武汉亚洲心脏病医院），张瑞岩（上海交通大学医学院附属瑞金医院），张申伟（郑州市第七人民医院），张晓春（复旦大学附属中山医院），钟禹成（华中科技大学同济医学院附属协和医院），周京敏（复旦大学附属中山医院），朱达（四川大学华西医院），朱政斌（上海交通大学医学院附属瑞金医院）