甲襞微循环检查在抗着丝点抗体阳性原发性干燥综合征的临床价值

俞秋霞，刘伟丽，王晓东，施清怡，丁健，张瑾

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome, pSS)是一种主要累及外分泌腺体的自身免疫性疾病。抗干燥综合征A抗体(抗SSA抗体)和抗干燥综合征B抗体(抗SSB抗体)是诊断pSS的重要血清标志物[1-3]。研究发现，部分pSS患者抗SSA/SSB阴性而抗着丝点抗体(anticentromere antibodies, ACA)阳性[4-7]，使其成为pSS的独特亚组。

甲襞微循环(nailfold videocapillaroscopy, NVC)检查近年来已被广泛地应用于结缔组织病的诊断与随访。NVC异常已被纳入2013年系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)分类标准[8]，但其在pSS患者等其他自身免疫性疾病中的作用及特征性表现却鲜被关注。本研究拟探讨NVC在pSS患者，尤其是ACA阳性pSS患者的特点及临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集本院2016年7月至2019年7月pSS患者53例，所有患者均行唇腺活检，诊断符合2002年pSS国际分类标准[2]。其中ACA阳性组患者22例，来自风湿科门诊及住院的所有初诊患者；ACA阴性组患者31例，来自于第一作者及通信作者门诊的初诊患者。ACA阳性组除外SSc[8]。入组患者均除外高血压、糖尿病、慢性肾脏病，均无吸烟史。所有患者均行NVC检查。

1.2 NVC检查方法

患者在室温20～25 ℃下，安静休息10～20 min，坐位，左手放置与心脏同一水平，均取左手环指进行检查。采用甲襞微循环镜(江苏徐州同人医疗电子科技有限公司, 型号: TR-8000)进行检查(低倍镜扩大20倍，高倍镜扩大50倍)，拍摄典型图片，并录制图像，记录包括管袢数目、管袢直径(包括输入袢直径、输出袢直径、袢顶直径)、管袢长度、管袢畸形比例、血色、袢周渗出、出血等16项观测指标。其中(1)管袢数目：正常毛细血管管袢数量7～9条/mm。若每5毫米视野下毛细血管管袢数量少于30条(即<6条/mm)定义为“毛细血管袢缺失”，这是SSc的特征性NVC改变之一[9]。(2)管袢直径：输入袢管径正常值为 9～13 μm，输出袢管径正常值为11～17 μm，袢顶直径正常值为12～18 μm。(3)巨大毛细血管袢：毛细血管管径>50 μm。巨大毛细血管袢的出现也是SSc的另一特征性NVC表现[9]。(4)管袢长度：正常管袢长度为150～250 μm。(5)管袢形态分为交叉和畸形2项：交叉管袢数正常值应<30%，畸形管袢数正常值应<10%。(6)袢周包括渗出、出血、乳头下静脉丛、皮下乳头和汗腺导管等指标。(7)出血：毛细血管附近出现点状或斑片状含铁血黄素沉积。出血并不是SSc的特有表现，也可出现在其他结缔组织病中[9]。

积分采用“田牛加权积分法”[10]：观察1 mm线性长度内毛细血管改变：0分：未观察到毛细血管异常改变；1分：上述观测指标出现异常改变<33%；2分：上述观测指标出现异常改变33%～66%；3分：上述观测指标出现异常改变>66%。所有入组患者的NVC由第一作者独立完成，并由通信作者质控核实。

1.3 血清学及影像学检查

抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、ACA采用间接免疫荧光法(欧蒙公司试剂盒)。肺间质纤维化依据肺部高分辨CT(HRCT)确定，以肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO)<80%作为弥散功能下降。肺动脉高压通过彩色多普勒超声心动图，采用肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure, PASP)≥40 mm Hg作为临界值。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料与临床资料

两组患者性别、口干、眼干、猖獗龋齿、干燥性角膜炎、唇腺活检阳性率无显著统计学差异，但ACA阳性组患者发病年龄较ACA阴性组更大，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

两组患者手指肿胀、乏力、胃食管反流、毛细血管扩张、肺间质纤维化、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占预计值百分比、一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)/用力呼气量(forced vital capacity，FVC)比较无显著差异；但ACA阳性组患者更易出现雷诺现象，且更易出现肺功能DLCO下降及PASP升高(P<0.05)(表2)。

22例ACA阳性组中，抗SSA抗体阳性3例，抗SSB抗体0例；31例ACA阴性组中，抗SSA抗体阳性31例，抗SSB抗体13例(表1)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Demographic and general clinical characteristics according to the presence of ACA in patients

表2 两组患者临床资料比较[n(%)]Table 2 Clinical characteristics according to the presence of ACA in patients with pSS[n(%)]

2.2 NVC特点

毛细血管管袢数目上两组差异无统计学意义。其中，两组各有1例患者出现毛细血管袢数<6条/mm的“SSc样”NVC改变(表3)。但ACA阳性组此例患者临床上无雷诺现象、肿胀指、皮肤硬化、毛细血管扩张等表现，因此诊断不符合2013年SSc分类标准。

ACA阳性组毛细血管管袢直径(输入袢管径、输出袢管径、袢顶管径)分别较ACA阴性组增宽(P≤0.001)。ACA阳性组甲襞袢周渗出比例及出血管袢数比例均高于ACA阴性组(P<0.05)。两组患者的畸形管袢数比例与血色呈暗红的比例，差异无统计学意义(P均>0.05)。同时，两组患者均未见巨大毛细血管袢的“SSc样”NVC改变(表3)。

表3 两组患者NVC结果比较Table 3 NVC parameters according to the presence of ACA in patients with pSS

两组患者的甲襞血管形态、血液流态、以及乳头下静脉丛等指标比较，差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.3 NVC指标的临床相关性

将两组患者的甲襞管袢数、管袢直径(输入袢管径、输出袢管径、袢顶直径)、袢周渗出、管袢出血与病程、出现雷诺现象、DLCO<80%及PSAP≥40 mmHg进行相关性分析显示：管袢数量与疾病病程、雷诺现象、DLCO<80%、PASP≥40 mmHg 无显著相关；管袢直径(输入袢管径、输出袢管径、袢顶直径)、袢周渗出、管袢出血与病程、出现雷诺现象、PASP≥40 mmHg呈正相关，与DLCO<80%呈负相关，差异均具有统计学意义(P均<0.01)(表4)。

表4 NVC指标与临床指标的关系[r(P)]Table 4 Relationship of NVC parameters and clinical features in patients with pSS[r(P)]

3 讨论

ACA自发现以来，长期被认为是SSc尤其是CREST综合征(即钙质沉积、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张)的特异性抗体[11]。近年来国内外研究指出，ACA也是一种与pSS相关的抗体[12-13]。与传统抗SSA /抗SSB阳性pSS患者相比，ACA阳性pSS患者虽在口眼干燥症及唇腺活检组织学等并无明显差别，但更容易出现雷诺现象、肝功能异常及吞咽困难[7,13]。本研究通过对53例pSS患者分析发现，ACA阳性组与阴性组比较，口眼干、猖獗龋齿及唇腺活检阳性率上无显著差异，但雷诺现象发生率显著增加，与文献报道基本一致。

已有研究证实，在SSc患者中ACA阳性者更容易出现肺脏受累，并认为ACA阳性与肺功能下降(如用力肺活量FVC及DLCO)显著相关，ACA是SS肺间质纤维化及肺动脉高压的危险因素[14-16]。本研究发现，ACA阳性pSS患者更容易出现DLCO下降及PASP升高，提示ACA可能也与pSS脏器受累相关。

NVC已广泛应用于SSc的诊断及预后随访，巨大毛细血管袢和/或毛细血管袢缺失被认为是SSc的特征性NVC表现[8]。NVC严重改变的SSc患者更容易出现肢端溃疡、食道受累，且易出现肺功能DLCO下降及PASP升高[17-21]。同时，NVC越来越广泛应用于其他结缔组织病的评估[22]。研究证实，轻度毛细血管扩张、管袢数量减少以及出血并不是SSc的特有表现，亦可出现在其他结缔组织病中[8-9]。2016年，Corominas等[23]对150例pSS患者进行NVC检查发现，伴有雷诺现象的pSS患者更易出现甲周毛细血管扩张。本研究发现，与传统pSS患者相比，ACA阳性pSS患者更易出现管袢轻度扩张及不同程度渗出与出血等“非特异性SSc样”NVC改变，提示ACA阳性pSS可能存在更明显的微循环障碍，NVC可作为ACA阳性pSS患者评价微血管病的重要手段。

早在1999年，Tektonidou等[24]即提出：ACA阳性且伴有雷诺现象的pSS患者可出现巨大毛细血管袢等“SSc样”NVC改变，且逐渐出现局限性硬皮病的临床特征，少数病例最终可演变为局限性硬皮病。因此，此类患者即使尚无SSc临床表现或未满足SSc分类标准，仍需密切随访至少10年。另外文献报道，ACA阳性pSS患者的NVC易出现管袢数量减少、毛细血管扩张甚至出现巨大毛细血管袢，考虑与长期雷诺现象密切相关[25-26]。但是本研究中：两组患者虽均未出现巨大毛细血管袢，在毛细血管袢数目上差异也无统计学意义，而以“非特异性SSc样”NVC改变为主。这种“非特异性SSc样”的NVC改变考虑为微血管病变的早期表现，随着病程的进展，管袢的扩张可能不断加重，尤其在ACA阳性pSS患者中，是否出现“巨大毛细血管袢”等“SSc样”NVC改变，值得进一步的随访与观察。值得一提的是，两组各有1例患者出现毛细血管袢缺失的“SSc样”NVC改变，既无统计学差异，也不符合SSc诊断，且均年龄较大(60岁以上)，不排除动脉粥样硬化等其他血管因素所致。但是随着病程的进展，在ACA阳性pSS患者中是否出现进行性的“毛细血管袢缺失”，有待长期随访及扩大样本量。

同时，本研究还发现两组患者的NVC参数中，管袢直径(输入袢管径、输出袢管径、袢顶直径)、渗出与出血的异常程度与病程、出现雷诺现象、DLCO下降及PASP升高显著相关，这证实NVC在pSS病情评估中的临床价值。雷诺现象的本质是微血管病变，DLCO与肺部血管病变紧密相连，PASP升高也是由于血管阻力增加引起的并发症。而甲襞毛细血管袢增粗正是组织缺血缺氧后血管代偿性调节的反映。随着疾病的进展，缺血/再灌注损伤导致微血管通透性增加，管袢渗出与出血是毛细血管壁完整性破坏的体现。

综上所述，ACA阳性pSS是pSS的一种特殊亚型，其发病年龄更晚，更易出现雷诺现象，DLCO下降及PASP升高，且其“非特异性SSc样”NVC改变的程度显著高于传统抗SSA/抗SSB阳性的pSS患者。同时，NVC可作为一项有效的临床工具，有利于对pSS患者进行病情严重性与预后评估。 ACA阳性pSS患者如果出现NVC异常，更应积极干预及早期治疗，密切随访评估脏器受累情况，警惕其转变为SSc的可能。当然，本研究仍然存在若干不足之处，首先这是1项包含少量数据的单中心研究，因此某些结论可能并不适用于所有医疗机构；同时，本研究样本量较小，随访时间尚短，仍存在不足，有待进一步扩大样本量及随访。