房颤导管消融后复发房速研究现状

【作 者】欧阳昭连 ，陈娟，樊瑜波

1 北京航空航天大学 生物与医学工程学院 生物力学与力生物学教育部重点实验室，北京市，100191

2 国家康复辅具研究中心 北京市老年功能障碍康复辅助技术重点实验室，北京市，100176

3 中国医学科学院 医学信息研究所，北京市，100020

0 引言

心房颤动（atrial fibrillation，AF；以下简称房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，其发病人群较为广泛，发病率随年龄增长而升高，致残率和致死率均较高。据统计，我国房颤人群患病率为0.61%，80岁以上年龄组为7.5%[1-2]。在全球范围内，房颤患者的年均治疗成本是3000欧元；在欧盟，每年用于房颤患者的治疗费用约为135亿欧元[3-4]。

关于房颤的治疗，传统抗心律失常药物往往疗效有限，副作用大且不能改善患者预后。临床研究表明，房颤消融是治疗房颤的重要手段[5-10]。

房颤消融术后最常见的问题是复发房速（atrial tachycardia，AT），约0.5%～20%的消融患者会出现此种心动过速；与阵发性房颤患者相比较，持续性房颤患者需要行广泛肺静脉前庭消融和线型消融进行治疗，复发房速的发生率更高[10]。房颤消融术后复发房速成为持续性房颤患者对临床治疗效果不甚满意的重要原因，据统计，约8%的患者需要再次行消融手术来根治复发房速[11]。房颤消融术后复发房速的发作特点是心室率不易控制且房速具有持续性，使得部分患者消融后不适感反而加重，这是房颤导管消融患者对治疗不满意的重要原因。

心房传导和不应性的改变与房颤的发生和维护相关。由于纤维化或与衰老相关的炎症变化以及诸如心力衰竭或高血压的共存病症，心房中的缓慢传导可以以扩散形式传导[12-13]。传导缺陷可以是局部的，位于一个房间通道内。P波的延长是与房颤相关的最常见的信号异常。这主要是由于巴赫曼束的传导受损或受阻[14]。左心房起搏研究显示，与对照组相比，房颤患者不应性更为多样，巴赫曼束、冠状窦和左心房传导时间明显延长，以及与阵发性房颤患者相比，持续性房颤患者的不应性也更为多样，巴赫曼束、冠状窦和左心房传导时间也明显延长[15]。在窦性心律（sinus rhythm，SR）期间，近侧冠状窦高密度电解剖标测的测量表明，与没有房颤病史的患者相比，房颤患者的传导速度较慢。巴赫曼束纤维脂肪变性更常见于有房颤病史的患者。孤立性阵发性房颤的宏观正常心房中也显示出弥漫性或斑片状炎症、心肌病和纤维化[16]。

据报道，冠状窦区可能是非典型扑动循环的底物[17]，这反过来又可导致房颤的发生。右心房隔区导管消融[18]、冠状窦连接消融[19]或左心房前壁横切[20]对部分房颤患者的治疗有效。在动物模型中，冠状窦和卵圆窝区域的消融改变了房颤的诱导性[21]。因此，所有三个房间传导途径似乎均与房颤发生有关。

在房颤患者中，从右心房到左心房的信号传播存在差异。人类研究支持的实验证据表明，传导途径的改变可能会导致发生房颤。针对此类连接的治疗结果较好。然而，房颤发生时的房间传导位置仍然有待验证。

综上可见，针对房颤消融术后房速发生的预测因素、电生理机制及其鉴别诊断以及再次消融策略等开展研究具有重要的现实意义。我们将系统梳理这三个方面的研究现状及进展。

1 导管消融术后房速发生预测因素研究

预测房颤患者导管消融术后房速的发生概率是重要的临床研究方向，研究发现，射频消融术后房速的预测影响因素包括年龄、性别、体重、房颤类型、房颤病程、高血压、慢性肾功能不全、心力衰竭、瓣膜病等合并症、左房容积、左房纤维化程度及血浆脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）等生物标志物和基因多态性等，但随后的研究对这些预测因素仍存在争议。

有研究表明，房颤患者年龄越大，导管消融术后房速的复发率越高，但相关研究结论并不一致。早期研究认为，房颤发病风险增加与体重指数（body mass index，BMI）增加是相平行的，肥胖人群与体重正常人群相比，房颤发病率增加了49%。但是，随后关于多因素分析的研究提示超重、肥胖并不会对房颤消融术后临床转归产生影响。由于肥胖合并慢性房颤患者的心肌细胞肥大、心肌层增厚且双极电压增高，射频消融能量很难形成透壁性损伤，因此有必要进一步研究肥胖是否是消融术后复发的预测指标。对于合并结构性心脏病是否为消融术后复发的危险因素，相关研究结论存在差异。有研究证实，慢性房颤合并风湿性心脏瓣膜病患者的复发率会升高[22]；ESTNER等[23]通过统计分析发现，瓣膜病分别占比1l%和22%，窦律组和复发组结构性心脏病分别占比46%和67%，表明结构性心脏病并未对房颤消融术后临床转归造成影响。多项生化指标与房颤相关，如与心房基质、心房重塑及心房纤维化相关的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs）和转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β），与炎性反应相关的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清尿酸（serum uric acid，SUA）等，但这些指标是否能够预测房颤行导管消融术后复发尚存在争议。近年来，全基因组关联研究发现，至少14种基因组区域与心律失常有关系，其中与房颤有关的常见位点有rs2200733（4q25）、rs10033464（4q25）、rs13376333（1q21）、rs7193343（16q22）等。国内部分研究则表明，心房肌细胞离子通道、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及缝隙连接蛋白等单核苷酸多态性均可能与房颤发生有关，但并不能完全解释房颤复发，尚需更多的研究数据验证[24]。

目前，房颤病程越长，导管消融术后复发率越高，已得到一致公认。

左心房纤维化是左房重塑的重要影响因素。MARROUCHE等[25]应用延迟轧增强心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）技术对消融术前患者的心房纤维化水平进行评估，发现纤维化程度每增加 1 %，房颤复发风险就增加至 1.06倍（95%CI，1.03～1.08，P＜0.001），且 4个纤维化程度 325 d内房颤累积复发率分别为15.3%、32.6%、45.9%和51.1%，从而进一步提出利用CMR探测到的心房纤维化是消融术后复发性心律失常的独立预测因素。一方面，房颤的发生发展是多个因素综合的共同结果；另一方面，房颤患者属于异质性群体，个体间差异性较大。因此，应该遵循个体化原则，在充分考虑年龄、BMI、是否为合并结构性心脏病等多个因素得基础上进行综合评分和量化。通过组合上述房颤术后复发的预测因素，研究者们制定了多种评分，包括CAAP-AF评分、APPLE评分和CHA2DS2-VAS评分，以预测房颤导管消融术后的复发率，评分越高，代表房颤消融术后的复发率越高，但应用于临床预测尚未有充足证据。

目前的预测因素集中在房颤的病程和消融策略上。首先，相比阵发性房颤，持续性房颤患者出现术后房速的概率更大，约8%的患者需要再次手术来根治房速[11]。同时，持续性房颤的逐步消融的方法执行更广泛的消融，术后房速的发生率明显上升，研究报告房速＞50%，许多研究表明这种干预范围较大的术式中未能达到明确的消融终点是造成术后房速的重要原因。然后JAIS等的研究表明术后房速这些部位通常位于以前进行消融的区域附近，而有20%的术后房速发生在之前未消融的部位，这一观察结果提出了一个有趣的问题，到底是消融不足还是消融过度导致了术后房速发生率增高，必须考虑持续性房颤患者本身就存在更多的缓慢传导和瘢痕。

其次，消融策略影响了术后房速的发生。阵发性房颤导管消融术后房速的发生率约为5%，其中80%与肺静脉重新连接相关，肺静脉隔离的环越大，术后房速的发生率越高，与消融肺静脉消融环是否完整、是否透壁损伤等因素有关。阵发性房颤导管消融是否应以不能诱发心动过速做为消融终点一直存在争议，在安贞医院马长生教授团队的研究中发现，无肺静脉外机制参与证据的阵发性房颤患者中，约 19.7%的患者在肺静脉隔离术后可经异丙肾上腺素静点和快速起搏诱发房性心律失常，长期随访提示，因诱发阳性而行双侧心房线性消融、心房碎裂电位消融（complex fractionated atrial electrograms，CFAEs）或肺静脉外局灶消融患者并不减少远期复发率，这与之前如 Leong-Sit、Kumar等报道一致，然而，CRAWFORD等[5]认为快速起搏的优势在于对规则房速诱发敏感性较高，这种规则房速虽然对预后有意义，但是诱发出的房颤并无意义，还可能增加不必要的消融。目前的研究和临床实践则倾向于术后观察足够的时间，对于提前发现和治疗预防房颤的复发最为可靠。Carlo Pappone的中心阵发性房颤患者接受环肺静脉消融+线性消融术后房速发生率为4%，而单独接受环肺静脉隔离的患者术后房速发生率为10%，表明额外的线性消融可以降低术后房速的发生，尤其是二尖瓣峡部相关的大折返房速。持续房颤术后长期维持中仍有不少患者出现了术后房速属于肺静脉外起源的因素，研究认为心房电重构是持续房颤维持基础，电学重构和结构重构的心房能引起异位触发和传导阻滞，可作为肺静脉外异位兴奋灶或折返的新基质，进而引起房颤触发并维持。房颤导管术后复发的肺静脉外因素除了上腔静脉的异位兴奋点以外，肺静脉外异位兴奋灶和折返环也是术后复发房速房扑的机制。究其产生的原因，一方面是因为迄今对房颤机制的认识仍然不明确，各种经验性的术式本身存在消融过度或不足，另一方面，现有能量的局限性使得不能形成透壁损伤而残留的慢传导区是其直接的病理基础。

除上述因素之外，对于其他一些预测因素，目前存在不一致的研究观点，比如林建伟等[26]认为持续性心房颤动分步消融法后房速消融是否终止不影响房性快速性心律失常的复发，而夏云兵等[27]则提出规律性房速可降低持续性心房颤动的远期复发率。

2 导管消融术后房速的电生理机制及其鉴别诊断研究

房颤导管消融术后房速的电生理机制研究是当前的重点研究方向之一。相比房颤，房速机制明确，包括局灶驱动、局部触发和大折返三种。折返性房速病因大多为病理性，可分为大折返和局部折返两类，有研究发现在房颤后复发房速中，大折返性房速占56%～80%，局灶折返次之[11]。

大折返折返环涉及整个左心房或者整个右心房任何一个方向上的完整周径。大折返房速部分在房颤导管消融术之前已经存在但被房颤掩盖，也有一部分由于导管消融而产生，肺静脉环状消融、线形消融及电位和神经节消融等导管消融术都对其有易化作用。局部折返折返环不涉及整个左心房或者整个右心房任何一个方向上的完整周径，局部折返房速部分在导管消融术前已经存在，但是更多的是导管消融之后发生。

对于电生理机制的鉴别，通过激动顺序标测和拖带所得的起搏后间期（post pacing interval，PPI）标测的应用，尤其是二者结合是非常重要的鉴别诊断手段，单纯根据多部位PPI即可确诊房速机制，激动顺序加上多部位PPI标测使房速机制更加明确，这种标测方法如得以进一步简化，即利用部分心房激动顺序加对侧两个部位PPI，即可将大折返与局灶驱动和局部折返区别开来。

Carto高密度标测中取点达300个以上，有助于显示导致心律失常的机制，对房速机制（大折返或局灶）可作出快速、准确的判断，有助于确定消融靶点，提高成功率，缩短手术操作时间。

3 导管消融术后房速再次消融策略研究

针对房速不同的电生理机制，采用不同的射频消融方法，对术中及术后恢复的影响不同，合适的消融方案能够提高成功率。导管消融术后可能新发房速及房扑，电生理显示其中大多数是大折返机制，其他为局灶性，不同类型的房速患者应采用不同的术后干预方式治疗或预防房速。经过大量的临床病例总结发现，根据不同病人的电生理特点，结合临床医生丰富的临床经验，并综合运用激动标测、拖带标测及三维点解剖标测辨清机制，才能制定出针对不同个体的消融策略；环肺静脉消融术后使用双导管进行实时标测残存肺静脉电位，并在相应的区域进行补点消融等措施可有效预防房速的发生；持续性房颤患者的二尖瓣峡部、三尖瓣峡部以及左房顶部均可作为常规的消融靶点。

单导管消融技术利用起搏后间期评价拖带，来评价房速是不是折返机制，拖带部位是不是接近折返环，再结合优化的定点拖带流程，鉴别出房颤消融后房速的起源，并且指导房速消融的部位。

4 结论及建议

房颤导管消融后房速研究热点在于房速发生的预测因素、电生理机制及鉴别诊断以及术后房速再次消融策略。房颤导管消融术后发生房速与年龄、房颤病程以及消融术式的选择等因素均有关；复发房速的电生理机制明确，主要包括局灶驱动、局部折返和大折返三种，可通过激动顺序标测和拖带标测等方法鉴别发病机制，确定复发房速为何种类型，再基于此选择相应的治疗策略。

当前有关导管消融术后房速的预测因素还存在不一致的观点，建议开展进一步研究明确预测因素，尤其是可调节的预测因素；导管消融术后房速的电生理机制比较明确，但鉴别方法有待改进，比如如何简化标测方法有待作进一步研究；可以根据不同患者的电生理特点，结合临床医生丰富的临床经验，综合运用激动标测、拖带标测及三维电解剖标测，制定针对不同个体的消融策略，具体消融策略还有待作进一步研究。