泛化知情同意的临床操作及思考*

訾明杰,白 楠,蒋 辉,赵励彦,崔 焱

(1 中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会，北京 100091，drzimingjie@126.com；2 中国人民解放军总医院医学伦理委员会办公室，北京 100039；3 福建医科大学附属漳州市医院科教科，福建 漳州 363000；4 北京大学医学部伦理委员会办公室，北京 100191；5 首都医科大学附属北京友谊医院伦理办公室，北京 100050)

訾明杰：随着医疗大数据的发展迎来了信息共享和数据利用的高峰，生物样本库运用于未来研究时，如何确保信息使用的伦理性、隐私的保密性等问题，也引起了越来越多学者的关注。比如丹麦在运用大数据和健康医疗信息时多采用四种知情同意的模式：广泛/完全知情同意、选择性退出、动态同意和元同意[1]，这几种知情同意的模式对于不同研究情形都有相应的可适应的特点。比如在加拿大，虽然也没有对生物样本库制定专门的隐私保护条例，但通过各种联邦和省的医疗卫生及隐私相关法律，对伦理相关的政策提供了指导和监督。“广泛同意”模式在加拿大越来越受欢迎，尽管在法律和法规层面，“广泛同意”或“选择性退出/不参加”选项的优先级不高，但这并不影响泛知情成为一种容易被接受的形式[2]。对于大数据和生物样本库的伦理审查，是否越详细越好呢？其实也不尽然，有的学者认为应该有所为有所不为[3],可以视情况而定；有学者研究了近20个行政国家/地区的关于样本库伦理的法律和法规，虽然很少有国家制定专门针对生物样本库的立法，但许多国家在其他法律范围内都有处理生物样本库的规定，并且对生物样本库研究做了一些监督机制，尽管不同司法管辖区的监督性质和力度有所不同，但大多数国家都有对生物样本库系统访问的权限限制，以便利于生物样本库的研究。并且，虽然广泛的同意模式有助于生物样本库的建立，但没有国家或地区生物样本库的国家在采用广泛同意方式方面的工作进展缓慢。国际准则促进了分享，一般采取比例风险办法，但许多国家有指导国际分享的规定，少数国家甚至限制国际分享。尽管隐私法可能不会禁止国际合作，但对每个司法管辖区独有的隐私采取多管齐下的方式可能会使国际共享复杂化。这些研讨会上的问题可以作为一个资源来解释每个研究管辖区中有时复杂的隐私法，概述与隐私和生物库相关的关键问题，并描述协调隐私法过程的框架。就有这不同的要求[4]。在我国的情况是如何呢？其他国家是否有可以参照和借鉴的法规呢？

白 楠：在不同国家确实有不同的情况。医疗大数据迎来了信息共享和数据再次利用的高峰，尤其在涉及人的生物医学研究领域格外重要，这就引入了一些新的问题——在使用数据和生物样本用于未来医学研究时，是否需要获得数据或生物样本所属人的再次知情同意，如果需要该如何获得？越来越多的国家倾向于泛知情同意(broad consent)，泛知情同意介于特定知情同意( specified consent)和免知情同意(blanket consent)之间，指如在临床诊疗或某一特定的研究过程中，研究者出于未来研究考虑，事先有计划额外采集/保留/储存剩余或部分生物标本或数据，采集时事先获得受试者的知情同意，告知受试者其标本及生物标本或数据可能被用于未来某特定的研究，那么在未来开展研究需要使用这些生物标本或数据时则不需要再次征求受试者的知情同意。泛知情同意给予了受试者事先知道他们的标本或数据有可能被用于未来研究的机会，且受试者也有权利自主做出是否同意的决定。

美国2017年修订的通用规则Common Rule确立了泛知情同意的法律地位，但泛知情同意并不是简单的仅仅在知情同意书中写一句“您的数据和/或标本有可能用于未来研究”这种形式上的“一揽子同意”，对于什么情况下可以采用泛知情同意以及告知的信息等目前各国也均有规定，以下我们对具有代表性的不同国家的法规作一个对比，以便更清楚地了解。

我国在2016年发布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，明确规定：经伦理委员会审查批准后，可免除签署知情同意书的情况为生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所有捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。

世界医学会在2013年最新修订的《赫尔辛基宣言》中明确指出：对于使用可识别的人体材料或数据的医学研究，例如对样本库或类似样本库中包含的材料或数据的研究，医生必须就其采集、储存和/或再次利用征得知情同意。当获得此类研究的知情同意不可能或不可行时，研究可在伦理委员会审查批准后免除知情同意。

欧盟在《欧盟一般数据保护条例》(2018年)中明确：当处理是建立在同意基础上的，控制者需要证明，数据主体已经事先同意对其个人数据进行处理；基于一项或多项目的，数据主体事先已经同意，则再次对其个人数据进行处理则是合法的；在涉及到其他事项的书面声明的情形下，数据主体事先已经做出同意，那再次请求获得同意应当完全区别于其他事项，并且应当以一种容易理解的形式，使用清晰和直白的语言。任何违反本条例的声明都不具有约束力。

美国在2017年颁布执行的《人体研究受试者保护通用法则》中明确：当使用公开的、能直接或间接通过与受试者相关的标识能容易地确定受试者的身份的个人信息或生物样本用于二次研究(Secondary Research)、声明删除身份信息标识后，去标识后个人信息或生物样本或已获得受试者签署的泛知情同意的生物样本用于未来研究可豁免审查；只有在可识别的个人信息或生物样本用于保存，维护和二次研究时才能使用广泛知情同意替代一般知情同意，即广泛知情同意中需要告知的内容：笼统的描述受试者可识别的私人信息或生物样本可用于哪些研究，且描述必须包含足够的信息；对可能用于研究的可识别的私人信息或生物样本进行描述，以及是否存在信息共享；可识别的个人信息或生物样本用于保存、维护以及研究的时间周期；受试者可能无法被告知其可识别的个人信息或生物样本所用于的未来研究的具体内容，包括其研究目的，生物标本及其产生的数据可能被用于多家研究机构的多项研究。

由此可见，对于涉及人的生物医学研究领域中如何更好地二次利用生物标本或信息数据，各国均在不断完善改进，使之能更好地保护受试者权益、减少研究者和伦理审查负担，同时加快伦理审查效率。以目前大数据和生物医学研究的发展趋势来看，泛知情同意不但强化了数据隐私安全保护，避免了对数据和生物样本非授权情况下的披露，而且充分尊重了受试者意愿，这种模式是临床研究发展的必然需求，但其具体操作过程可能还需要在实践中不断完善和成熟。

訾明杰：从白老师的分析，我们了解到在泛知情同意的法律和法规方面，无论作为研究者、伦理审查委员或者是即将被留存样本的潜在“提供源”都应该清晰这里面所包含的风险和利益，风险不仅仅是来自于法律层面，还有文化和伦理层面，对于“共享”的风险，可能还和管理体系分不开。

蒋 辉：确实如此，对于数据、样本库的隐私的管理，不同国家有不同的要求，也是基于不同的文化、社会、政治体系的背景。大数据时代，认识世界、改造世界方式改变，健康医疗大数据如何履行知情同意和伦理审查成了难题。大数据无法像传统数据一样实行个性化交流、充分理解、自主选择的知情同意方式。在生物样本库方面被使用的泛化知情同意方式并不适用于大数据。因此，大数据知情同意授权应从公民的基本权利与义务楔入，在公共卫生事业管理层面进行顶层设计和全程监管。

首先，应该建构起价值准则导向的科技伦理治理体系。我国将组建国家科技伦理委员会，推动构建覆盖全面、导向明确、规范有序、协调一致的伦理治理体系。健康医疗大数据有关的法制规范、伦理审查和监管规则应尽快明确，尤其是对大数据人工智能使用者进行身份准入管理与行为全程管理。根据有关法规对这些产品适用无过错责任原则，但在产品处于研究领域并未流通应用、科技水平受限而未发现缺陷等情形下可不承担赔偿责任。

其次，明确健康医疗大数据的知情同意的情形。美国HIPAA和GINA、欧盟GDPR关于数据的透明度、数据主体的权利、知情同意的程序要求、数据控制者和处理者的责任等管理经验值得借鉴。我们应在国家乃至国际合约框架下，结合文化背景和社群行为习惯，将健康医疗大数据赋权使用：基于现代化的信息管理技术，对有个人特征与隐私的信息实施动态同意；对可识别但已去标识化的信息实施泛化知情同意；对完全脱敏的一般性信息委托公共卫生管理机构授权的伦理委员会监管，实行分类、分层与分阶段同意。这应是大数据背景下有针对、多样性和动态化的知情同意方式。

再者，应该明确伦理审查权限与框架。只有明确健康医疗大数据默示同意的内容、范围、时间等情形，修订有关法规，国家级伦理委员会及地区伦理委员会与大数据收集管理和控制者所在机构的伦理委员会均加强能力建设，各负其责地进行伦理审查和监管，大数据利用与保护才能平衡发展，在行业治理、临床科研、公共卫生、管理决策、便民惠民以及产业发展等方面服务于社会。

訾明杰：构建全程管理、明确责权、清晰架构也是为了更好利用及再次利用这些具有巨大“潜在”效能的“库”，称之为“Bank”真是太恰当不过了。但如何将这些“Bank”用活，活用，合理、合规、合法地使用，就要好好考虑了。另一个我们必须要考虑的问题就迎面而来了，越来越多的医疗机构已经构建了生物样本库，如何让样本进入“Bank”，并且能够从“Bank”流动出来，就需要考虑知情同意书了，这个知情同意书恐怕不仅仅用“泛知情”就可以了，一定还有很多我们需要考虑的细节[5]。

赵励彦：对于医疗大数据和生物样本库而言，传统的知情同意面临巨大的挑战。生物样本库涉及生物样本和数据的采集、处理、储存、分配，用于将来的未知的研究。入库时无法预测将来可能在什么时间，由什么人，如何使用，如何销毁这些生物样本和数据，所以无法满足传统知情同意“信息”要素的内容。而出库时，应当有明确的研究目的、研究内容、研究人员等详细信息，但是，同一个受试者的生物样本和数据可能会被很多个研究机构、研究者用于不同方向的研究，是否每一次具体的“出库”研究都要重新联系受试者进行知情同意？这样做是否会增加受试者隐私泄露的风险？是否会给受试者和研究者带来不必要的负担？传统知情同意模式在大数据时代遇到了严峻的挑战。

其次，广泛知情同意也存在实际操作的困难和疑惑。广泛知情同意为参与者提供了一系列关于同意存储和未来使用其个人可识别信息的生物样本和数据的选择，这对于生物样本库研究具有重要意义。广泛知情同意，即授权样本和数据可以在广泛指定的领域内用于所有未来和不可预见的研究，受试者可以限制其在一些领域的使用，在“出库”研究的伦理审查中，伦理委员会会审查具体的研究是否符合之前在广泛知情同意中描述的范围。广泛知情同意从具体的同意转变为“被管理的同意”。

不同于传统的知情同意书，广泛知情同意的信息要素有其特殊性。广泛知情同意书内容中一般认为比较关键的要素包括：①基因材料及基因数据将如何保存？保存多久？②这些材料及数据什么时候被销毁？如何销毁？③隐私保护措施，例如去标识和再次识别的风险。④哪些个人基因信息会告知受试者，哪些不会以及原因。⑤一旦数据被采集、保存或被分析后对于退出的限制；对儿童研究的限制。⑥父母或法定监护人的同意，同时征求儿童的口头同意，根据儿童的理解能力提供书面知情同意，并制定儿童达到法定年龄后的再次知情同意计划。⑦研究发现或意外发现如何反馈？

同时，我们还应注意到广泛知情同意的管理要素需要考虑，第一，“入库”时获得受试者的广泛知情同意；第二，在未来从事的具体研究活动，即二次使用样本库样本和信息，不再征得受试者知情同意，但必须经伦理委员会批准；第三，如可行，持续向受试者提供研究进展的信息。

崔 焱：关于泛知情同意我有几个很好的案例可以和大家一起分享，让我们从实践中发现其特点，并考虑其可操作性。

我们知道样本库中的生物样本一般由两个来源，其一是因研究目的而进行的生物样本的采集、保存与使用。是基于临床研究所采集的样本，签署特定研究的知情同意书。在特定试验结束后，剩余样本能否继续应用，取决于知情同意书中有无明确注明剩余的生物样本同意应用于后续研究。其二是未明确研究项目的生物样本。事先没有明确的研究目的与研究方案，如临床医生把手术后剩余的组织保留冻存，满足未来多种科研需求，使用经伦理委员会批准用的样本库统一的“泛”知情同意书。

赵励彦老师将泛知情的要素已经和大家明确了，那么我们从操作层面上知道，泛知情同意书中还需要涵盖以下内容：捐赠样本的种类、来源以及采集方式；捐赠样本的保存、用途和目的；需要捐赠者做什么；捐赠者可能遭受风险，以及相应保护措施；涉及捐赠者相关信息的收集、储存和使用，以及相应的保密措施。尊重和保障捐赠者自主决定并行使无偿捐赠的权利。

举个案例和大家一起分析：某机构即将开展一项干细胞研究，在开展前经专家检查针对供体知情同意书提出一系列问题。“脐带捐献知情同意书”部分内容：

自愿同意将被监护人(待出生的亲生子女)的脐带按我所选方式处置并同意如下内容：

①作为待出生亲生子女的法定监护人，我自愿并无条件地将被监护人的脐带捐献给干细胞库，以用于人类的医学事业；其脐带的所有权转给干细胞库。

分析：此部分有一些内容没有交代清楚：为什么要采集脐带？研究目的是什么？如何采集？采集的时间、过程？采集后怎么处理？在哪保存，如何保存，保存多久？何时销毁，如何销毁？

②干细胞库有权将捐献的脐带用于无血缘关系的异基因移植，并可能将部分脐带间充质干细胞用于科研，对于不符合储存标准的脐带有权弃用。

分析：此部分有一些内容没有交代清楚：脐带捐献后会被做什么？用途是什么？可能被用于将来的任何研究及临床治疗吗？有无特定研究需要排除在外？哪些样本和信息会用于将来的研究？样本和数据是否会被转移给第三方使用？如何确保样本和数据的安全性？隐私保护措施有哪些？弃用的样本和信息怎么处理？是否销毁？如何销毁？如何保护隐私信息不被泄露？

③配合干细胞库完成家族医疗史的调查，母亲和新生儿的医疗检查记录及母亲外周血的采集，以用于检测传染性疾病。

分析：此部分有一些内容没有交代清楚：是否涉及常规临床之外的检查或样本采集？附加检查或样本采集的流程？检测费用谁出？附加的检查结果是否告知捐献者？是否需要随访？

④捐献成功后，本监护人和被监护人因患非遗传性、非先天性神经系统疾病、骨组织病等疾病需进行干细胞移植时，可享受供体价格上的10%～12%优惠(凭捐献荣誉证书)，但此项权利只可被其中一人行使，且此人也仅能使用一次。

分析：这里所谓的价格优惠幅度是否合理，如何测算出来的？受益范围是否合理，是否应增加捐献者的父母双方法定代理人，捐献者的兄弟姐妹？捐献者为新生儿，在法定代理人签字同意后，是否需要在儿童达到法定年龄后再次签署知情同意？研究中的意外发现是否需要告知捐献者？

⑤本知情同意书从签字之日起生效且不可撤销。作为待出生亲生子女的法定监护人，我自愿并无条件地将被监护人的脐带捐献给干细胞库，以用于人类的医学事业；其脐带的所有权转给干细胞库。

分析：此条款存在严重错误，知情同意书是在捐献者充分知情的情况下，自主做出是否捐献的决定，并且在捐献后任何时候都有权选择退出。并且退出后不会对将来的医疗产生任何不良影响。但是可以对退出做一些限定，比如在退出之前已经用于研究的样本就已经不能返还和销毁了，还没有用于研究的样本可以返还或销毁。

訾明杰：各位老师分别从数据和样本库运用的法律、法规层面为我们列举了不同国家和地区的要求，从管理体系、治理层面、框架责任给我们阐明了生物样本库的操作规范，从泛知情同意书的特点和要素为我们明晰了其和传统知情同意书的不同，并从案例详尽分析了知情告知和同意的要点和容易出现错误和歧义的点。在目前开展的上市后研究、真实世界临床研究也可能会用到泛知情的模式和形式，也需要我们结合实际案例、实际操作情况、研究方案来确定，而不能一概而论。正如学者Mikkelsen所分析：对于生物样本库来说，泛知情是非常好的操作形式，但泛知情又是深奥的，并非简单化一的[6]。这需要我们操作者、审查者、管理者一起探索，找到最佳和最适合的途径和方式。