吗替麦考酚酯成功治疗干燥综合征并发结节病一例

马 茜，杨继君，邓云华

临床资料

患者，女，45 岁。因四肢、腰臀部多发皮下结节3 个月，于2018 年3 月入院。3 个月前，患者左膝外侧出现一约蚕豆大小皮下结节，之后在双前臂、右下肢及腰臀部相继出现多个黄豆至花生米大小皮下结节，结节逐渐增大，无不适、无压痛。患者自起病以来，无发热、胸痛、咯血等症状。患者既往因口眼干燥等症状于肾内科诊断为干燥综合征8 年，系统应用醋酸泼尼松、甲泼尼龙、来氟米特等治疗，治疗1 年后出现双侧股骨头坏死。截止本次就诊前，用药情况为：甲泼尼龙6 mg、来氟米特15 mg 每日1 次口服，干燥综合征病情控制平稳。2 个月前，曾行左臀皮下结节组织病理检查，提示为肉芽肿炎性反应，无干酪样坏死。体格检查：神志清晰、精神可，心、肺、腹、肾无明显异常，浅表淋巴结未触及增大。皮肤科情况：双前臂、双下肢及腰臀部可触及9 个直径0.8 ～2.0 cm 皮下结节，部分结节表面呈淡红色，与周围组织粘连，均皮温不高、无压痛（图1）。完整切取左下肢一皮下结节，组织病理示真皮内可见大小不等的、由上皮样细胞构成的肉芽肿性结节，其内分布少量多核巨细胞；部分结节周围少量淋巴细胞及中性粒细胞浸润，部分结节间的胶原呈颗粒样变性（图2）。实验室及辅助检查：抗核抗体（核颗粒型）1:1 000，抗nRNP 抗体（+）；血常规、肝肾功能、抗链球菌A 溶血素、白细胞介素6、类风湿因子、IgA、IgG、IgM、补体C3、C4 等均正常；结核菌感染T 淋巴细胞斑点试验（T-spot）阴性。肺部计算机断层扫描（CT）：双肺下叶斑片状结节、条索影，右肺及左肺下叶局限性气肿，右肺中叶条索影，纵膈淋巴结增多、部分增大，提示可能与感染相关；主动脉及冠脉钙化灶。诊断：①结节病；②干燥综合征。治疗：因患者既往有股骨头坏死病史，不排除因系统应用糖皮质激素所致，故停用甲泼尼龙，调整为吗替麦考酚酯胶囊0.5 g 每日2 次口服，1 周后加量至0.75 g 每日2 次口服，持续使用来氟米特片15 mg 每日1 次口服。治疗1 个月后，结节开始缩小且无新发皮损；2.5 个月后，结节全部消退，部分消退处的皮肤遗留轻度色素沉着斑。复查肺部CT 提示：纵膈淋巴结增大基本消退。吗替麦考酚酯减量至0.5 g 每日2 次口服，来氟米特剂量不变。维持治疗5 个月，患者无发新皮损，口腔黏膜及眼睛亦无不适。维持治疗第8 个月时随访，患者病情稳定，定期复查风湿免疫相关指标、血常规、肝肾功能、电解质等均无异常。讨论

图2 干燥综合征并发结节病患者皮损组织病理（HE 染色）

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种以唾液腺和泪腺病变为主的自身免疫性炎症性疾病。SS 患者血清抗核抗体、抗SS-A 抗体、抗SS-B 抗体多呈阳性。而其他自身抗体，如抗ds-DNA 抗体、抗Sm 抗体等呈阴性，可与系统性红斑狼疮（SLE）相鉴别。SS 有时也可伴发类风湿关节炎、SLE 和结节病等疾病。作为一种原因未明、无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病，结节病可模拟不同结缔组织病的临床表现[1]，亦可导致唾液腺功能异常[2,3]。有研究发现，在结节病患者的唇腺活检标本中38%～58%存在非干酪样坏死性肉芽肿[4]，而在尚未形成典型的上皮样肉芽肿的受累唇腺部早期可呈淋巴细胞浸润，类似于SS[4]。尽管在SS 中，结节病的发病率要比一般人群高，但实际临床中，二者并发的仍相对少见（并发率约1%）[3,5-8]。本例患者在8 年前行SPECT 检查即提示唾液腺功能受损，而在出现结节病皮损的近3个月来则没有口干等SS 症状加重表现，因此，该患者暂不考虑因结节病导致的SS。患者发生四肢、腰臀部的无痛性皮下结节，经两次组织病理检查，均提示为上皮样细胞肉芽肿性结节，因此，可以排除临床表现类似的淋巴细胞瘤和网织细胞增生症等疾病。

本例患者病程长，治疗经过及病情复杂。由于长期系统应用糖皮质激素治疗且有股骨头坏死病史，根据患者本人意愿及病情需要，笔者在制定治疗方案时并未选择糖皮质激素疗法，而采用同时对SS 和结节病均有治疗作用的二线药物吗替麦考酚酯。该药属于免疫抑制剂，能抑制鸟嘌呤核苷从头合成途径中次嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，继而抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖，肝肾毒性小[9]。患者疗效好，长期随访未见明显不良反应出现。本报道提示，吗替麦考酚酯能有效治疗SS 并发结节病，可做为糖皮质激素疗法不适用者的替代治疗。