五例角层下脓疱病治疗体会

姜红浩，田庆均，赵 芬，范 昉，周小勇

角层下脓疱病又称为斯内登-威尔金森综合征（Sneddon-Wilkinson syndrome），是一种原因不明的慢性良性复发性脓疱性皮肤病，现报告5 例角层下脓疱病患者。

1 临床资料

1.1 基本信息

2014 年1 月—2017 年6 月共诊断角层下脓疱病患者5 例，均为女性，基本临床信息见表1。诊断标准[1,2]：①皮损特点：红斑基础上水疱、脓疱，部分排列呈环形，尼氏征阴性；②组织病理检查：角层下脓疱，疱内中性粒细胞聚集，直接及间接免疫荧光检查未见表皮细胞间及基底层抗体沉积；③脓液细菌培养阴性；④既往无银屑病病史、典型银屑病皮损及组织病理表现。

例2 既往有未分化结缔组织病病史1 年，起病前有醋酸泼尼松、羟氯喹及骨化三醇用药史1 个月；例3 既往有原发性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫

表1 5例角层下脓疱病患者临床资料

图1 角层下脓疱病患者典型皮损及组织病理

血及甲状腺功能减退症病史1 年。余3 例患者起病前无可疑诱因。所有患者初发时均表现为红斑、水疱及鳞屑，在早期曾被误诊为体癣、玫瑰糠疹、多形红斑等疾病；病程中，皮损不断反复加重，均泛发于躯干及四肢，以皱折部位为著（图1a）；组织病理提示有角层下脓疱（图1b），直接免疫荧光检查阴性。5 例患者住院期间，伴低热4 例（体温37.7 ～38.2℃）；伴高热1 例（体温39.8℃）。3 例患者出院后因药物减量或不规则停药致皮损复发再次住院。

1.2 实验室检查

1.2.1 感染相关检查 5 例患者中，3 例患者多次行疱液的细菌、真菌及疱疹病毒检查，均阴性。例5 在住院后期疱液中培养出金黄色葡萄球菌金黄亚种，考虑为继发感染。例2 入院时巨细胞病毒抗体-IgG 阳性，EBV-DNA 阳性（3.17×104copys/ml），治疗后EBVDNA 下降至1.31×104copys/ml。

1.2.2 免疫相关检查 例1 抗核抗体阳性（1:100）核仁型，抗 Scl-70（±），抗RNP/Sm、dsDNA、SSA、SSB 抗体阴性；例2 抗核抗体阳性（1:100）核颗粒型+核仁型，RNP/Sm 阳性(++)，抗dsDNA、SSA、SSB、Scl-70 抗体阴性。余3 例患者自身抗体阴性。

1.2.3 血液系统相关检查 2 例患者白细胞总数轻度升高，分别为10×109/L 和13.10×109/L[正常值（4 ～10）×109/L]；5 例患者均有不同程度贫血，血红蛋白 40 ～110 g/L（120 ～160 g/L），其中例3 为自身免疫性溶血性贫血，直接及间接Coomb 试验均阳性。例3 血 小 板80×109/L[（100 ～300）×109/L]。例1血清免疫固定电泳发现异常M 带（IgA-κ 型），尿中未检出本周蛋白，尿常规提示尿蛋白++，尿隐血+，进一步骨髓检查提示骨髓有核细胞增生明显活跃，可见单克隆增生的浆细胞，约占有核细胞的1%。

1.2.4 血生化及炎症相关指标 5 例患者肝肾功能均正常；C 反应蛋白均明显升高（60～131.00 mg/L）（≤10 mg/L）；红细胞沉降率增快（46 ～121 mm/h）（0 ～20 mm/h）。

1.2.5 组织病理及免疫荧光 5 例患者组织病理表现基本一致：角层下脓疱形成，疱内可见大量中性粒细胞，表皮不同程度增生，真皮浅层不等量中性粒细胞、淋巴细胞浸润。直接免疫荧光检查阴性。

1.3 治疗与转归

例1，病程4 年余。前3 年皮损局限于腋窝，未规律诊治。1 年前，皮损增多，在外院予醋酸泼尼松40 mg 每日1 次、硫酸羟氯喹0.2 g 每日2 次口服，2 周后皮损消退，自行停药后复发，再次使用原剂量相同药物，皮损无消退。本次入院后予柳氮磺吡啶1.0 g 每日3 次口服，7 d 后皮损部分消退。随后6个月，柳氮磺吡啶仍原剂量维持治疗，偶有少量新发红斑但无脓疱。

例2，病程1 年。起病前1 个月，因未分化结缔组织病，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg 每日1次静脉滴注，疗程2 周；1 个月后糖皮质激素减量至醋酸泼尼松20 mg 每日1 次口服时躯干部出现红斑。入院后调整为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 每日1 次静脉滴注，治疗5 d 皮损无消退，且在红斑基础上出现脓疱。确诊为角层下脓疱病后，甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量，添加柳氮磺吡啶1.0 g 每日2 次口服，10 d 后患者新发脓疱减少，但时有反复。停用柳氮磺吡啶，改为阿维A 胶囊20 ～40 mg 每日口服；因EBV-DNA 及巨细胞病毒抗体-IgG 阳性，予注射用更昔洛韦0.25 g 每日2 次静脉滴注。治疗2 周后，患者皮损部分消退，阿维A 胶囊40 mg/d 继续治疗1个月后减量至20 mg/d，维持治疗6 个月停药，无复发。

例3，病程1 年余。入院时皮损泛发全身，既往有自身免疫性溶血性贫血病史1 年。入院后给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 每日1 次静脉滴注；柳氮磺吡啶1.0 g 每日2 次口服，患者皮损消退。糖皮质激素逐渐减量，柳氮磺吡啶原剂量维持不变，1 个月后停药。随访6 个月，偶有少量新发红斑、脓疱。

例4，病程3 年余。首次发病时，于外院按多形红斑给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 每日1 次静脉滴注，3 日后红斑完全消退。停药1 周后皮损复发并逐渐加重，再次给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 每日1 次静脉滴注共22 d，基愈后甲泼尼龙片调整为20 mg 每日1 次。减量期间皮损再次泛发全身并伴低热。因患者为育龄期女性，给予氨苯砜50 mg 每日2 次口服，15 日后皮损消退，氨苯砜调整为25 mg 每日2 次口服，1 个月后谷氨酰转移酶升至350 U/L（正常值0 ～40 U/L），遂停氨苯砜，改用环孢素软胶囊100 mg 每日2 次口服，2 周后皮损完全消退。其后皮损时有复发。本次发作时口服环孢素软胶囊150 mg 每日2 次，病情无缓解。明确诊断后在原用药基础上给予秋水仙碱0.25 g 每日2 次口服，3周后皮损基本消退。原治疗方案不变，患者持续用药1 年后开始逐渐减少药量至秋水仙碱片 0.25 g 每日1次、环孢素软胶囊50 mg 每日3 次口服，皮损无复发。

例5，病程2 年余。曾诊断为多形红斑入院治疗3 次，每次在使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 每日1 次静脉滴注治疗后均有效，但当调整至口服醋酸泼尼松20 mg 每日1 次时，皮损均出现复发。本次发作时再次使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 每日1 次静脉滴注，病情无缓解。明确诊断后，在原用药基础上添加注射用甲氨蝶呤10 mg 每周1 次静脉滴注（共2 次）；阿维A 胶囊20 ～40 mg/d（共12 d），红斑及脓疱部分消退。阿维A 胶囊40 mg/d 服用至1 个月后，逐渐减量，减至10 mg/d 并维续1 年，偶有少量新发皮损。

讨论

角层下脓疱病好发于女性，其病因及发病机制尚不明确，可能与脓疱性银屑病、良性或恶性IgA 异常蛋白血症、多发性骨髓瘤、坏疽性脓皮病、类风湿关节炎、甲状腺功能亢进等疾病相关[1-3]。在笔者报导的5 例患者中，3 例实验室检查有抗自身抗体异常，如抗核抗体、抗 Scl-70、抗RNP/Sm、Coomb 试验（抗人球蛋白）等；1 例检测出M 蛋白，骨髓检查示1%单克隆浆细胞；1 例显示EB 病毒复制。上述实验室异常，提示自身免疫功能紊乱、EB 病毒活化及血液系统疾病（如淋巴瘤等）可能参与角层下脓疱病的发病。

角层下脓疱病目前尚缺乏统一的治疗方案。文献报道氨苯砜、四环素、糖皮质激素、免疫球蛋白、维A 酸类、秋水仙碱、免疫抑制剂、紫外线治疗、抗肿瘤坏死因子单抗等均对本病有效[4-7]。本文的5 例患者中，有4 例患者在早期发病时系统使用糖皮质激素均能取得较好的疗效，但在减量或不规律停药过程中，病情反复，且再次使用原剂量糖皮质激素时多出现治疗抵抗。笔者对于本病的治疗经验是：逐渐减少糖皮质激素用量，联合抗中性粒细胞趋化药物如氨苯砜、柳氮磺吡啶或免疫抑制剂如环孢素、秋水仙碱、甲氨蝶呤等，或联合使用维A 酸制剂，可以在发作期控制症状，在恢复期给予低剂量阿维A 或柳氮磺吡啶维持治疗可以减少复发几率。例4 由于生育需求无法使用维A 酸制剂，而以环孢素及秋水仙碱做为维持治疗药物，但在环孢素减量的过程中出现了多次复发，使治疗时间明显延长。鉴于复发和治疗抵抗的现象，提示角层下脓疱病多需长期维持治疗，药物减量需缓慢。本病是由中性粒细胞为主的炎症性皮肤病，柳氮磺吡啶及阿维A 可通过抑制中性粒细胞趋化、抗炎及调节上皮细胞分化而发挥治疗作用。因此，相对于糖皮质激素、氨苯砜的肝损害的不良反应，阿维A 及柳氮磺吡啶可能更适合于该病的维持治疗。当出现常规治疗无效时，应积极查找自身免疫性疾病、血液病、病毒感染等可能持续存在的诱因，如例2 曾对糖皮质激素治疗出现抵抗，后经积极抗EB 病毒及阿维A 抗炎治疗后，病情方获以缓解。

目前的报道提示本病预后良好，但因其既可能是特发性的，亦可伴随自身免疫病、血液病、肿瘤、感染等全身疾病发生[1,5]，总体预后还需更多病例随访观察。对本文5 例患者长达1 年的随访观察中，大部分患者需要长期维持治疗方能控制复发。

本病需与其他脓疱性皮肤病相鉴别，如脓疱疮、急性泛发性发疹性脓疱病、疱疹样脓疱病、脓疱性银屑病、IgA 型天疱疮等，通过分析皮损分布、人群特点、病程规律、疱液培养、组织病理及直接免疫荧光检查可资鉴别。