基于数据挖掘的全国名中医范永升教授治疗结缔组织病相关间质性肺病用药规律探析

严一微李正富杜羽吴德鸿王新昌范永升

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第二医院

结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease-related interstitial lung disease，CTD-ILD）是间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）临床常见的类型，常继发于系统性硬化、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等多种弥漫性结缔组织病。该病预后较差，致死率高，是威胁患者生命的主要原因之一。CTD-ILD常表现为多系统损害，伴肺动脉高压、肺栓塞、肌肉病变、食管功能障碍等，其肺部表现主要为活动后气促、呼吸困难、干咳、胸痛、咯血、胸膜病变、吸气末爆裂音等，还可引起杵状指、发热、类风湿结节等[1]。该病中医归属“咳嗽”“喘证”“肺痿”“肺痹”等范畴，如《素问·玉机真脏论》曰：“风寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”仲景认为肺痿是因热在上焦，重亡津液而得。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》云：“热在上焦，因咳为肺痿……或从汗出，或从呕吐，或从消渴，小便数，或从便难，又被快药下利，重亡津液故得之……寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何……为肺痿之病。”现代医家对CTD-ILD也进行了一定的研究，如上海龙华医院陈湘君教授认为“虚”“痰”“瘀”在CTD-ILD发病中起到了重要作用，并提出了益肺肾、化痰瘀、通肺络的治疗总则[2]。

范永升教授是首届全国名中医，擅长中西医结合治疗风湿免疫性疾病，本次研究采用数据挖掘方法探索范教授治疗CTD-ILD的用药规律。本研究收集、整理了范教授门诊治疗的CTD-ILD患者的病历资料，挖掘药物之间、病证和药物之间的相关性，丰富和优化了基于名医经验的临床遣方用药规律，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 ILD目前尚无统一的诊断标准，参考2018年由美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）、日本呼吸学会（Japanese Respiratory Society，JRS）和拉丁美洲胸科学会（Association of Latin American Thoracic，ALAT）联合颁布的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）诊断指南[3]。患者需同时诊断为结缔组织疾病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎和硬皮病等）。

1.1.2 纳入标准 （1）有较完整的姓名、性别、年龄、症状、舌脉记载；（2）所选医案的方药均为口服方药；（3）处方具有完整的中药名称及剂量资料；（4）ILD合并其他结缔组织病，以ILD表现为主。

1.1.3 排除标准 （1）医案处方中无中药记录者；（2）中药名称或剂量不全者；（3）合并其他结缔组织病，以其他结缔组织病表现为主。

1.2 研究资料 本研究数据来源于范永升教授自2018年1月1日至2018年12月31日在浙江中医药大学滨江中医门诊部、浙江名中医馆、浙江中医药大学附属第二医院名中医馆的门诊医案记录，选取诊断属“ILD”的患者66例（其中女性56例，男性10例），共201首方剂，收集的门诊医案资料包括患者姓名、性别、年龄、就诊时间、诊断、症状、方药、剂量等。

1.3 数据预处理 门诊医案中“临床辨证”一栏包括症状、西医指标、舌象、脉象等，中西医内容混杂，记录不规范，通过数据预处理，将原始资料中有缺陷或不完整的数据进行合并、简化后，输入中医传承辅助系统（V2.5）软件。

1.3.1 症状预处理 症状描述以患者感受及医师四诊合参得出，通过范教授口述、笔者手抄记录在案，存在口语化、异词同义等现象，故采用以下处理原则进行规范。

1.3.1.1 中医类症状 即通过望闻问切得出的四诊摘要，参考中国医药科技出版社2015年版《中医临床常见症状术语规范》、人民卫生出版社2002年版《中医诊断学》《中医内科学》，剔除“时有”“偶有”“微”“略”等表示程度的词语，剔除“膝关节”“左下肢”等表示部位的词语，进行预处理。如：体倦、乏力改为疲乏，结膜充血改为目赤，舌淡胖改为舌淡、舌胖大，偶有咳嗽改为咳嗽，膝关节酸楚改为关节酸，左下肢轻微水肿改为水肿等。

1.3.1.2 西医类症状 如西药服用、实验室指标等，参考人民卫生出版社2013年版《内科学》《外科学》，对指标统一忽略具体数值，以“阳性”“偏高”“偏低”等词语表示，进行预处理，如抗核抗体阳性、血沉偏高、补体（包括 C3、C4）偏低等。

1.3.1.3 病情变化的描述 对于医案中表现病情稳定与症状改善类词语，皆统一为“诸证稳定”“症状改善”（关节痛改善、脱发改善、外感改善等），以此作为临床疗效的体现。

1.3.2 中药名称预处理 同一味中药在不同门诊录入时可能出现不同名称，根据中国医药科技出版社2015年版《中华人民共和国药典》，进行药物名称预处理。部分药物省略产地，如北细辛统一为细辛等；部分药物保留产地，如藿香统一为广藿香等；部分药物省略炮制方法，如生薏苡仁、炒薏苡仁统一为薏苡仁等；部分药物保留炮制方法，如炙甘草、蜜甘草统一为炙甘草，生甘草统一为甘草等；部分药物2015版《中华人民共和国药典》中未出现，但范教授常用，如穭豆衣、神曲等，故仍然保留。

1.3.3 治则治法预处理 治则治法基本按照范教授口述、笔者记录的原则，将少数意思相近者合并，以防数据结果过于分散。如利湿、化湿统一为化湿，息风、祛风统一为祛风等。

1.4 数据处理 数据处理分析采用中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助系统（V2.5）软件。

1.4.1 处方的录入与核对 为减少录入过程中出现的人为失误，在录入结束后，由双人负责数据的审核，确保数据的准确性，以保障结果的可靠性。将资料筛选、数据处理后的医案录入中医传承辅助系统（V2.5）软件，通过“数据分析”模块的“方剂分析”和“医案分析”功能，对所录入数据进行用药规律的分析与挖掘。

1.4.2 数据的分析与挖掘 （1）提取数据源：在“西医疾病”项目中输入中文“间质性肺病”，点击查询，提取出治疗ILD的全部方剂。（2）频次统计分析：点击“组方分析”中的“频次统计”，将提取方剂中所有药物的使用频次按从大到小的顺序排序，并点击“药频导出”将结果导出。（3）组方规律分析：点击“组方分析”中的“组方规律”，设置支持度为50%，置信度为80%。支持度50%表示在所有药物中同时出现药物A和药物B的概率为50%；置信度80%表示左边药物A出现时，右边药物B出现的概率为80%。

2 结果

2.1 用药规律分析

2.1.1 中药四气使用频次分析 对201首处方中的药物频次进行统计分析，共应用中药166味，使用总频次2 779次。其中温性药物使用频次最高，为1 030次（37.06%），热性药物使用频次最低，为64次（2.30%）。见表1。

2.1.2 中药五味使用频次分析 甘味药物使用频次最高，为1 488次（53.54%），咸味药物使用频次最低，为105次（3.78%）。同一味药可有一种或多种味，故五味总使用频次大于2 779次（100%）。见表2。

表2 中药五味使用频次频率表

2.1.3 中药归经使用频次分析 166味中药中归五脏经药物的使用频次与归六腑经药物的使用频次之比为2.32:1。归五脏经的药物中以归肺经的药物最多，使用频次为1 431次（51.49%），归肾经的药物最少，使用频次为528次（19.00%）；归六腑经的药物中以归胃经的药物最多，使用频次为1 163次（41.85%），归三焦经的药物最少，使用频次为52次（1.87%）。见表3。

2.1.4 中药使用频次分析 166味中药中使用频次在50及以上的共21味，使用频次在100以上的共5味，分别是茯苓、白术、桔梗、白芍、甘草。其中茯苓常用量为 15、30g，最小量为 12g，最大量为 30g；白术常用量为15、30g，最小量为 12g，最大量为 30g；桔梗常用量为5g，最小量为5g，最大量为10g；白芍常用量为 20、30g，最小量为 10g，最大量为 30g；甘草常用量多为9g，最小量为6g，最大量为15g。见表4。

表3 中药归经使用频次频率表

表4 使用频次超过50次的药物

2.1.5 常用中药组合使用频次分析 两味中药组合使用频次超过50次的共31对，使用频次超过75次的共3对，分别是白术和茯苓、白芍和茯苓、白术和白芍。三味中药组合使用频次超过50次的共8对，居于前三位的分别是白术、白芍、茯苓，黄芪、白术、茯苓和黄芪、白芍、桂枝。见表5、6。

2.1.6 中药组合用药规则分析 两味中药组合支持度大于50%，置信度大于80%的共3对，分别是桂枝与黄芪、桂枝与白芍、桂枝与茯苓。三味中药组合支持度大于50%，置信度大于80%的共13对。位于前三位的分别是白术、桂枝对茯苓；桂枝、茯苓对黄芪；桂枝、茯苓对白术。见表7和图1。

2.2 症状规律分析 整理分析病案中的记录提示，患者症状多为咳嗽、疲乏、关节痛、夜寐不安等，舌脉多为脉细、舌红、苔薄等。见表8。另外，根据数据显示，症状改善出现频次为34次，诸证稳定出现频次为11次。

2.3 治则治法规律分析 范教授临证多以化湿、通络、清热、宣肺、益气阴等为基本治法。见表9。

2.4 疾病分布规律分析 范教授临证治疗CTDILD，合并的结缔组织病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、皮肌炎、混合性结缔组织病等。见表10。

3 讨论

数据挖掘是从数据中发现隐藏知识的技术，通过归纳、推理、演绎，建立新的规律模式，达到辅助决策的目的。在中医领域里，利用数据挖掘方法归纳总结名老中医的学术思想、临床经验，能够减少跟师学习的主观性和个体差异所带来的误差，使“经验”由“知识”转化成“证据”，促使循证诊疗和传承的观念得到实施与发展。现从以下几方面进行具体分析。

表5 常用两味中药组合使用频次

表6 常用三味中药组合使用频次

表7 常用中药组合关联度分析

图1 中药关联规则网络展示（支持度50%，置信度80%）

表8 常见症状频次分析

表9 常见治则治法频率分析

表10 疾病分布规律分析

3.1 药物性味归经分析 本研究对201首处方进行分析后得出，温性药物、寒性药物、平性药物使用频次明显多于凉性药物、热性药物；甘味药物、苦味药物、辛味药物使用频次明显多于酸味药物、咸味药物。范教授认为，本病性质为本虚标实，本虚为脾肾亏虚，标实为寒湿、燥热、痰浊、瘀血[4]，故本病的治疗原则为宣肺降气、扶正祛邪，多用辛温药发散风寒，辛凉药发散风热，苦寒药清热燥湿，甘温药补虚。

药物归经分析提示，五脏归经中归肺、脾经的药物明显多于归肝、心、肾经者，六腑归经中归胃经药物明显多于归膀胱、胆、大肠、小肠、三焦经者。《素问·痿论篇》有云：“治痿独取阳明。”阳明属胃，受纳水谷精微，化生气血，濡养五脏六腑，故脾胃在治疗痿证中有其独特作用。脾属土，肺属金，脾为肺之母，肺为脾之子，脾与肺的母子关系决定了它们在生理上相互作用，在病理上相互影响，故有“母病及子”“子盗母气”之说。《医方考》云：“东垣谓：脾胃一虚，肺气先绝……”[5]然而应当指出，痿证之成，不独脾胃病变，其他原因亦可致痿，因此临证过程中应注意辨证论治。脾胃为后天之本，“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”，若脾胃运化失司，肺失所养，乃成肺痿，五脏归经中肺、脾经药物较多，虚则补其母，故寓有培土生金之意[6]。

3.2 药物使用频次分析 本研究发现使用频次最多的药物是茯苓，味甘淡，性平，归心、肺、脾、肾经，功效为利水渗湿、健脾宁心。范教授临证时将茯苓与白术、白芍配伍运用较多，《医宗金鉴》有言：“白术之苦燥，建立中土，而水有所制矣……茯苓之淡渗，佐白术以建土，制水之中有利水之道焉……而尤妙在芍药之酸敛，加于制水、主水药之中，一以泻水，使子盗母虚，得免妄行之患；一以敛阳，使归根于阴，更无飞越之虞。”[7]

使用频次第二位的药物白术，味甘苦，性温，归脾、胃经，功效为健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎。白术的主要化学成分为挥发油、内酯类化合物和多糖[8]，这些化学成分具有调节胃肠道运动、调节肠道微生态、修复胃肠道黏膜损伤、抗炎、抗肿瘤等作用[9]。白术多糖还能通过调节免疫器官、免疫细胞和免疫分子，多方面发挥免疫调节作用[10]。

使用频次第三位的药物桔梗，味苦，性辛，归肺经，功效为宣肺利咽、祛痰、排脓。范教授常将桔梗与甘草同用，即为仲景之桔梗汤。《伤寒论·辨少阴病脉证并治第十一》曰：“少阴病，二三日，咽痛者，可与甘草汤，重者可与桔梗汤。”采用桔梗开肺利咽，甘草清热解毒以治少阴客热咽痛重者。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》曰：“咳而胸满，振寒脉数，咽干不渴，时出浊唾涎腥臭，久久吐脓如米粥者，为肺痈，桔梗汤主之。”采用桔梗宣肺祛痰排脓，甘草清热解毒以治肺痈[11]。可见桔梗开宣肺气之功效佳，且配伍生甘草以排脓解毒，配伍炙甘草以补土生金，一攻一补，随症加减。

使用频次第四位的药物白芍，味苦酸，性寒，归肝、脾经，功效为养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳。黄煌教授用柴归汤（当归芍药散加小柴胡汤）治疗系统性红斑狼疮、自身免疫性肝病、干燥综合征等，白芍用量为30～60g[12]，而范教授白芍常用量30g，正是不谋而合。白芍主要含有芍药苷、白芍总苷等有效成分。白芍总苷属于抗炎免疫调节剂，可调节T淋巴细胞，而T淋巴细胞参与炎症反应和纤维化发生[13]。因此，白芍总苷可能是通过调节炎症反应和纤维化产生发挥药理作用[14]。

使用频次第五位的药物甘草，味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，功效为补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药。范教授甘草常用量为9g，取其补中益气、清热解毒、祛痰止咳、和中缓急之功。范教授善于将甘草与茯苓、白术、白芍配伍应用，寓有苓桂术甘汤之意。《注解伤寒论》有言：“茯苓、甘草之甘，益津液而和卫。”[15]《金镜内台方议》云：“茯苓为君，而益津和中，甘草为臣辅之。”[16]原方用于温中化饮、温阳利水，范教授处方时去桂枝、生姜辛散之品，取茯苓、甘草平补平泻，治水而不伤水，为健脾利水之剂。耿艳艳等[17]发现甘草次酸衍生物TY501能减轻博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化，可能的机制是通过阻断转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达等抑制肺纤维化的发生，减轻肺纤维化症状。

3.3 常用药物组合分析 在数据挖掘中，药物组合使用频次高，关联度分析显示高度关联，表明此药物组合常配伍使用。中药的配伍使用，通过中药间的相互作用，可以达到增效减毒的目的。本研究提示，茯苓、白术、桔梗、白芍、甘草、姜半夏、黄芪、佛手、炙甘草、桂枝、薏苡仁、黄芩等为高频应用药物，进一步从关联规则网络图、药物组合频次及关联度分析结果中可以发现，这些药物寓含黄芪桂枝五物汤、苓桂术甘汤、芍药甘草汤、桔梗汤等之意。范教授临证时注重辨证论治，根据患者实际情况采用不同的治疗方案，当患者辨证为阳虚寒凝，出现如雷诺现象、关节冷痛时，可用黄芪桂枝五物汤温阳散寒[18]；当患者出现肺失宣肃的咳嗽、气促时，善用桔梗汤宣利肺气[19]。

两味中药组合支持度大于50%，置信度大于80%的共3对，分别是桂枝与黄芪、桂枝与白芍、桂枝与茯苓。三味中药组合支持度大于50%，置信度大于80%且位于前三位的分别是白术、桂枝对茯苓，桂枝、茯苓对黄芪，桂枝、茯苓对白术。黄芪甘温益气，补在表之卫气；桂枝温经散寒，与黄芪配伍，益气温阳、和血通经，桂枝得黄芪益气而振奋卫阳，黄芪得桂枝固表而不留邪。芍药养血和营以通痹，与桂枝配伍，调营卫而和表里[20]。此与肺痿的根本病机“少阳三焦衰”[19]相对应，少阳三焦渐而衰弱，导致脾胃功能逐渐衰弱，久之营卫气血生成不足，筋骨肌肉失去气血津液的濡养而衰弱；阴血亏虚，阴火渐旺，火热之邪乘客肺金，肺之三焦腠理间质受伤，肺失宣降，玄府不通，肺热叶焦日久而成肺痿[19]。同时，结缔组织病患者常出现阵发性四肢肢端发白、紫绀、潮红，伴发冷、麻木、刺痛感，此属气虚血滞的“血痹”范畴，故用黄芪、桂枝、白芍益气活血、温阳行痹[21]。然脾胃虚弱易受湿邪所困，肺为水之上源，易受外邪侵袭，故用茯苓健脾渗湿、祛痰化饮，白术补脾益气、燥湿和中，配伍桂枝温阳化气行水，渗利、温化、运脾并用，使水湿化而脾运生[22]。

3.4 症状规律分析 症状规律分析提示，各类症状中咳嗽出现频次最高，范教授喜用桔梗汤宣肺止咳。针对疲乏症状，范教授从“湿”“虚”两方面考虑，湿困脾，脾气虚，故生倦，常用茯苓、白术健脾利湿，黄芪益气升阳。针对关节痛症状，范教授常用附子、川乌温阳散寒以止痛，细辛、豨莶草、徐长卿祛风湿以止痛，白芍、木瓜柔肝养阴以止痛。症状改善和诸证稳定的频次总和为45次，证明本研究中收录的病案疗效可观。

3.5 治则治法分析 治则治法分析提示，最常使用的依次为化湿、通络、清热、宣肺、益气阴等，可见范教授多从湿热阻络入手治疗本病，肺热叶焦，失于肃降，可见咳嗽、胸闷，治以清热宣肺；湿阻困脾，可见疲乏、纳呆，治以益气化湿；热阻经络，不通则痛，可见关节肿痛，治以清热通络；热邪耗气伤津，可见乏力、气短、口干，治以益气养阴。研究表明，益气阴之法可使脾肺得以健运，气血化生得源[23]。

肺痿是一种慢性虚损性疾病，多见虚证，肺主水治节，肺病日久，治节失司，痰浊内生。子病及母，肺虚及脾，脾虚则水谷精微无以化生，一方面脏腑失养，另一方面更生痰湿。通过对201首方剂的分析提示，范教授论治CTD-ILD的常用中药中甘温、苦寒药物及归肺、脾胃药物使用频次较多，使用频次位居前5位的药物分别是茯苓、白术、桔梗、白芍、甘草。脾为生痰之源，肺为储痰之器，故用茯苓、白术、甘草以健脾，桔梗、芦根、百部以宣肺化痰。清代尤在泾[24]在《金匮要略心典·肺痿肺痈咳嗽上气病》中云：“痿者萎也，如草木之枯萎不荣，为津烁而肺焦也。”肺痿久病则虚热灼阴，故需用白芍清热益阴，黄芪益气。

综上所述，本研究基于中医传承辅助系统软件对范永升教授治疗CTD-ILD的用药规律进行了挖掘分析，该病临床表现复杂，证候各异，临床用药种类多且分散，以往通过单纯跟师学习的方法总结用药规律和特点较为困难，通过数据挖掘方法，可以更直接地学习和体会范教授的用药经验，有利于名医经验的传承。但本研究经数据挖掘所获的结果，尚有待进一步分析及临床验证。