ROMA指数在上皮性卵巢癌复发中的诊断价值

李茹月，崔文瑞，王 芳，郑娇娇，郝 婷，哈春芳

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤,其死亡率在妇科恶性肿瘤中位居首位[1]。临床上经过肿瘤减灭术与化疗后，约90%患者能达到完全缓解，但70%～80%患者在2～5年内复发[2]。因此卵巢癌初治后动态监测、及早发现术后复发对提高卵巢癌患者生存率十分重要。肿瘤标记物中CA125在监测上皮性卵巢癌复发中最常用，大量研究表明其对卵巢癌复发的预测及诊断有明确意义，另外一些研究表明HE4在诊断上皮性卵巢癌复发方面较CA125具有更高的敏感性和特异性[3-4]。卵巢癌风险预测模型(ROMA指数)是联合HE4与CA125并结合患者是否绝经建模计算出预测指数，用于评估女性罹患卵巢癌的风险,目前已有许多研究表明联合检测CA125与HE4及ROMA指数提高了上皮性卵巢癌诊断的准确性。但目前缺乏卵巢癌初治后监测ROMA指数预测及诊断卵巢癌复发的相关临床研究。本研究旨在通过回顾性分析探讨ROMA指数在上皮性卵巢癌复发中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2015年1月-2018年12月于宁夏医科大学总医院及肿瘤医院经过初始治疗(满意的肿瘤细胞减灭术联合化疗)并根据RICEST标准评价疗效达到完全缓解的上皮性卵巢癌患者81例。复发组23例，年龄38～72岁，平均年龄55岁，其中绝经15例，未绝经8例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)1例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)22例；浆液性腺癌20例，黏液性腺癌2例，透明细胞癌1例。未复发组58例，年龄21～73岁，平均年龄53岁，其中绝经37例，未绝经21例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)20例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)38例；浆液性腺癌45例，黏液性腺癌5例，子宫内膜样癌4例，透明细胞癌3例，混合型癌1例。复发组与未复发组在初治后血清CA125水平分别为(12.25±10.41)U/mL、(11.01±4.92)U/mL，血清HE4水平分别为(69.42±26.61)pmol/L、(64.52±28.64)pmol/L,ROMA指数分别为9.73%±6.70%、9.14%±6.97%，相比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 检测方法：所有纳入对象在接受初始治疗后定期复查时抽取空腹抗凝血3～5 mL，35 000 r/min离心10 min分离血清并上机检测。采用罗氏 Cobas 602电化学发光免疫分析仪检测血清CA125和HE4。CA125的参考范围：0～35 U/mL；HE4的参考范围：0～140 pmol/L。应用ROMA分析软件(CanAg Diagnostics AB 公司)计算 ROMA 指数，计算公式:绝经前预测指数(PI)=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125);绝经后预测指数(PI)=-8.09+1.04 ×LN(HE4)+ 0.732×LN (CA125)。ROMA(%)=[exp(PI)×100]/[1 + exp (PI)]。

2 结果

2.1 复发组CA125、HE4及ROMA指数阳性率比较：复发组血清CA125、HE4及ROMA指数的阳性率分别为95.7%，87.0%，95.7%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 复发组三项指标变化情况[n(%)]

2.2 复发组20例CA125、HE4及ROMA指数变化时间与影像学提示复发时间比较：血清CA125、HE4、ROMA指数出现变化时间较影像学出现变化时间早，差异有统计学意义(P<0.05)。CA125、HE4与ROMA指数三者之间出现阳性时间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 三项指标诊断上皮性卵巢癌复发的ROC曲线及曲线下面积(AUC)比较:以未复发组为参照时，血清CA125、HE4、ROMA指数诊断上皮性卵巢癌复发的ROC曲线下面积分别为0.952、 0.900、 0.955,ROMA指数面积最大，ROMA指数优于CA125、HE4，见图1(目录后)。

表2 复发组三项指标变化时间与影像学复发时间比较

2.4 CA125、 HE4、ROMA指数诊断上皮性卵巢癌复发的界值及效能的比较：CA125、HE4、ROMA指数诊断卵巢癌复发界值分别为35.18 U/mL、109.61 pmol/L、16.34%,ROMA指数的灵敏度、阴性预测值最高，CA125的特异度及阳性预测值、Youden指数较其他两项指标高，见表3。

表3 CA125、HE4及ROMA指数诊断复发的界值及效能比较(%)

3 讨论

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤， 其中上皮性卵巢癌因早期症状不典型、进展迅速、盆腹腔种植转移早,70%的患者就诊时已属晚期,其死亡率在妇科恶性肿瘤中位居首位。即使经过手术、化疗等治疗手段达到临床完全缓解,仍有70%的患者复发,5年生存率仅为20%～30%[5]，尽早发现、诊断上皮性卵巢癌复发对指导复发后治疗、提高患者生存率十分重要。

肿瘤标记物中CA125是上皮性卵巢癌的首选检测血清学指标，在诊断、监测上皮性卵巢癌复发中最常用[6]，CA125术前、术后的水平,化疗前和化疗后指标下降幅度等因素都可积极预测上皮性卵巢癌复发的风险。HE4是近年来发现的卵巢癌相关的新兴肿瘤标记物，Schummer等[7]发现HE4在卵巢癌中高表达，但在正常卵巢组织、癌旁组织中不表达，大量研究表明，HE4作为肿瘤标记物检测上皮性卵巢癌复发时，其特异度及敏感度均高于CA125[8]。ROMA指数是Moore等[9]在一项多中心前瞻性研究中提出的,联合检测HE4与CA125血清水平并结合绝经状态来预测盆腔包块患者中卵巢恶性肿瘤发病风险的数学模型,国内赵鹏[10]最新的研究证明，在卵巢癌复发及转移后，患者的ROMA指数有不同程度的升高，差异有统计学意义，证明ROMA指数的变化对卵巢癌患者预后及病情变化有一定的临床指导作用。

本研究评估CA125、HE4及ROMA指数在上皮性卵巢癌复发诊断中的价值。结果显示，在复发组中，HE4阳性率略低于CA125及ROMA指数，说明正常三项指标在卵巢癌复发患者中出现阳性可能性基本一致。对复发组三项指标都阳性的20例患者进行分析，三项指标在初治后随访过程中血清CA125、HE4、ROMA指数出现变化时间分别为(8.65±4.64)个月、(8.45±3.97)个月、(8.55±4.87)个月，较影像学出现变化时间(10.75±5.04)个月提前2～3个月，且差异有统计学意义，说明CA125、HE4与ROMA指数能更早地提示复发，临床中上皮性卵巢癌患者在随访过程中出现三项指标的升高，应当引起重视。但是CA125、HE4与ROMA指数之间差异无统计学意义,这与目前一些研究结果提示HE4较CA125变化早数月结果不一致[11-12]，但目前该方面研究均为小样本的研究，可能需要更大样本量、多中心研究来进一步验证。

在诊断卵巢癌复发的ROC曲线中，血清CA125、HE4、ROMA指数诊断上皮性卵巢癌复发的AUC分别为0.952、 0.900、 0.955，ROMA指数的AUC较血清CA125及HE4大，说明其诊断卵巢癌复发的价值更高，临床工作中ROMA指数的诊断价值优于单项检测。血清CA125诊断复发的界值为35.18 U/mL，与其初次诊断上皮性卵巢癌界值基本相同；ROMA指数诊断复发的界值为16.34%，与其初次诊断上皮性卵巢癌界值差别不大；但血清HE4诊断复发的界值为109.61 pmol/L，较其初次诊断上皮性卵巢癌界值明显偏低。目前关于HE4参考范围仍有争议，可能需要更大样本、多中心的临床数据来确定[13-14]。对血清 CA125、 HE4 水平以及ROMA指数诊断复发效能的比较显示，ROMA指数灵敏度优于CA125、HE4，这表明在卵巢癌初治后的每次随访中ROMA指数也应当重视。另外，在本研究中HE4在诊断上皮性卵巢癌复发时的灵敏度明显低于CA125与ROMA指数，特异度也低于CA125，这与贾素娟等人[15]的研究结果不相符，但临床对于术后联合检测CA125与HE4监测上皮性卵巢癌复发仍存在争议，需要多中心、大样本、前瞻性研究来进一步验证HE4在上皮性卵巢癌复发中的诊断价值。

综上所述，在上皮性卵巢癌初治后的随访过程中，血清学CA125、HE4及ROMA指数较影像学能更早地提示肿瘤复发，在复发的诊断中，CA125具有明确的临床价值，但ROMA指数可以提高诊断的灵敏度。