硫化氢供体偶联4-苯胺基喹唑啉衍生物EGFR 抑制剂的设计、合成及生物活性评价

癌症近年来已成为严重威胁人类生命健康的主要杀手之一。据世界卫生组织(WHO)数据显示：2018年新增癌症患者1810万例，死亡955.5万例，分别是2012年的1.28倍和1.17倍。根据相关资料数据显示：中国恶性肿瘤的新发病例和死亡病例分别占全球病例的23.7%和30.2%。表皮生长因子受体(EGFR)的高表达与异常表达将会引起正常细胞向癌细胞的转变，因此EGFR已成为靶向抗癌药物重要的作用靶点之一。目前，已上市的具有代表性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有：第一代的以吉非替尼(Gefitinib)，第二代的阿法替尼(Afatinib)以及第三代的奥希替尼(Osimertinib， AZD9291)。 EGFR-TKI的问世无疑给癌症患者带来了康复的曙光，但是随着服用时间的增长，每种EGFR-TKI药物均会出现获得性耐药的问题。

近期，徐州医科大学刘毅教授课题组与美国堪萨斯大学合作，该课题组在以往对4-苯胺基喹唑啉衍生物研究的基础上，设计并合成了两个系列含有硫化氢供体的4-苯胺基喹唑啉类衍生物9a～9h(喹唑啉母核的7-位含有H2S供体)和15a～15f(喹唑啉母核的6-位含有H2S供体)。在所合成的目标化合物中，化合物9h对TEL-EGFR-L858R-BaF3的抑制活性最好，与阳性对照药AZD9291处于同一水平；特别是化合物9h对正常人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒性要远小于AZD9291。

用激酶法测定化合物的抑制活性发现，化合物9h对BaF3、 TEL-EGFR-BaF3、 TEL-EGFR-C979S-BaF3、 TEL-EGFR-T790M-L858R-BaF3的GI50值分别为：>10 μM、 >10 μM、 0.0069 μM、 6.03 μM；值得一提的是，化合物9h对TEL-EGFR-L858R-BaF3抑制活性(GI50=0.008 μM)与阳性对照药AZD9291((GI50<0.003 μM)为同一数量级。体外抗增殖实验结果表明，化合物9h对A549(EGFR携带)和H3255(EGFR-L858R突变)两种细胞系(GI50值分别为：>10 μM和0.7873 μM，同时对L858R突变的细胞系表现出良好的抑制活性。在研究化合物9h的细胞毒作用时发现，其对正常人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的IC50值大于10 μM，而阳性对照药AZD9291的IC50值为7.278 μM，这说明9h较AZD9291对人体更为安全。在细胞水平上发现9h依赖于剂量来抑制H3255 细胞中EGFR的磷酸化，其主要阻滞细胞增值的G0-G1期。该课题组使用自制的硫化氢探针(NIR-HS)对化合物硫化氢的释放进行评价，化合物9h释放H2S的数量及速度均优于其它化合物。因此，化合物9h作为拮抗EGFR-L858R阳性突变的潜在候选化合物具有进一步探索和研究的价值。

编委简介：

蔡志强(1980-)，男，汉族，辽宁阜新人，博士，副教授，主要从事新药研究与开发，参与国家自然科学基金面上项目1项，主持辽宁省自然科学基金项目1项，辽宁省教育厅科学研究项目2项，沈阳市科技局项目1项。曾获第二届“最美青年科技工作者”国家级候选人、“第八届辽阳青年五四奖章”、“阜新杰出科技工作者”等荣誉称号。