鼠神经生长因子对早产儿脑损伤血清神经损伤标志物和神经行为学的影响

胡艳萍

早产儿是指胎龄少于37周的婴儿，其出现脑瘫、发育迟缓、听力问题和视力问题的风险更大[1]。早产儿脑损伤可能由多种因素引起，如胎龄不足、母亲骨盆或镊子/真空吸取装置引起的压力、难产、脐带或胎盘受到挤压和孕期用药不当等，相较于足月的婴儿，早产儿的存活率较低且生存质量较差[2-4]。报道显示，鼠神经生长因子(mNGF)能够调节神经元的生长和存活，目前常用于神经外科以修复和保护神经系统[5]。为提高患儿存活率并解决智力和运动障碍，本研究拟使用神经促生长或保护类药物帮助常规治疗，以分析其对患儿血清神经损伤标志物表达水平和神经行为学的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院新生儿科2016年2月—2018年2月收治的早产儿脑损伤160例患儿纳入研究。纳入标准：符合《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》[6]和《实用新生儿学》[7]中提及早产儿脑损伤诊断标准。排除标准：患先天性心、脑、肺等组织疾病者；免疫功能异常者；凝血功能障碍者。随机将160例脑损伤早产儿分为对照组和观察组，每组各80例，对照组患儿体重(1.57±0.20)kg，胎龄(31.06±2.00)周，早产儿脑室周围白质软化30例，脑室内出血35例，缺氧缺血性脑病10例，脑梗死5例；观察组患儿体重(1.54±0.21)kg，胎龄(31.61±1.83)周，早产儿脑室周围白质软化28例，脑室内出血38例，缺氧缺血性脑病8例，脑梗死6例；2组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 对照组使用常规治疗方法，并胞二磷胆碱钠注射液(吉林百年汉克制药，国药准字H22026208)125 mg，静脉滴注，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上，加用鼠神经生长因子(恩经复，未名生物制药，国药准字S20060052)18 μg，用生理盐水溶解后肌肉注射，每日1次。2组患儿均接受2周治疗。

1.3 评估方法 (1)疗效评定：患儿矫正胎龄40周时进行新生儿20项神经行为测定方法(NBNA)[8]。治疗前后NBNA评分差值大于或等于15分，且患儿症状基本消失，体征基本恢复正常，判定为改善；治疗前后NBNA评分差值小于15分大于等于5分，且患儿症状部分消失，判定为部分改善；治疗前后NBNA评分差值小于5分，且症状未消失，判定为未改善。(2)神经行为学测定：根据NBNA进行神经行为学评价，包含行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射和一般评估5个部分，共计20个项目，每项以0～2分分级判定，分数越高情况越良好，满分为40分，分数大于37分为合格，反之则不合格。(3)血清指标检测：分别出生1天内和治疗14天后清晨取患儿静脉血液3 mL为检测样本，离心收集上层血清，使用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定血清糖分解烯醇酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、S100钙结合蛋白β(S-100β)和Toll样受体-4(TLR-4)的水平。(4)不良反应：观察治疗期间患儿不良反应，记录发生时间和症状，并给予及时治疗。

2 结果

2.1 2组患儿临床疗效比较 观察组症状改善率高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床疗效比较 (例)

2.2 2组患儿神经行为学测定结果比较 治疗后2组患儿各项NBNA评分均明显升高，观察组升高程幅度更明显，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿神经行为学测定结果比较

注：与治疗后对照组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，△P<0.05。

2.3 2组患儿血清指标比较 2组患儿治疗后血清NSE、GFAP、MBP、S-100β和TLR-4较治疗前均明显下降，且观察组优于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患儿血清指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.4 2组患儿不良反应比较 2组患儿均观察到发热、躁动和肠胃反应的不良反应，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患儿不良反应比较 (例)

3 讨论

研究发现，鼠神经生长因子(mNGF)对修复周围神经损伤、改善血液流变学和神经传导速度效果明显，说明mNGF的确能够帮助再生缓慢的神经加速恢复且改善血液循环[9-10]。本研究对比2组疗效发现，对照组明显低于观察组，而后者改善率为93.75%，说明胞二磷胆碱单独或联用mNGF治疗均能取得较好的治疗效果，且联用mNGF治疗效果更优，与报道一致。mNGF是一种神经营养因子，分离于小鼠颌下腺，主要参与某些靶神经元的生长、维持、增殖和存活的调节，目前常用于神经外科，以修复和保护神经系统，从而减轻外援刺激对其造成的伤害[11]。我们发现观察组较对照组，NBNA各项目评分改变幅度更明显，说明加用mNGF后治疗效果更加明显。这可能是因为mNGF通过与TrkA受体结合驱动基因(如bcl-2)的表达，其后TrkA受体刺激靶神经元增殖与存活。Lee等人通过实验证实，当用神经生长因子前体(proNGF)处理时，表达p75NTR和TrkA的上颈神经节神经元死亡，而mNGF处理这些相同的神经元时靶细胞存活和轴突生长[12]。这可能是因为当募集的细胞质衔接蛋白促进通过TRAF6信号转导时，导致核因子κB(NF-κB)转录激活因子的释放，而NF-κB调节核基因转录以促进细胞存活[13]。

本研究显示治疗后患儿血清各指标较治疗前均明显下降，NBNA评分均明显升高，说明常规治疗加静脉滴注胞二磷胆碱钠注射液能明显提高患儿神经行为能力。血清NSE存在于成熟神经元和神经元起源的细胞中，血清GFAP主要分布于神经系统的星形胶质细胞中；研究表明，脑部神经受损伤时，NSE和GFAP被释放进入血循环和外周血，致使血清中含量显著升高[14]。MBP是一种神经系统中重要的髓鞘，其能提升轴突信号传导速度并绝缘，因此其含量变化表征髓鞘受损严重程度，换言之其变化表征神经受损严重程度[15]。S-100β是有形形胶质细胞表达的神经胶质特异性蛋白，其可在神经突延伸、Ca2+通量刺激、星形细胞增殖和轴突增殖的一致中其作用，因此其通常因神经系统受损而升高[16]。TLR-4的活化导致细胞内信号传导NF-κB途径和炎性细胞因子的产生，因此其含量标志细胞内信号变化[17]。因此患儿治疗后各项血清NSE、GFAP、MBP、S-100β和TLR-4指标降低，说明脑部受损被缓解，与报道结果一致。

本研究治疗期间观察不良反应发现，两组均存在发热、躁动和肠胃反应的现象，可能是胞二磷胆碱作用的结果。张莉峰等研究显示，静脉注射胞二磷胆碱易出现消化道不良反应，但反应轻微，与本文研究一致[18]。本研究发现2组间差异不明显，说明加用mNGF治疗未增加不良反应发生率，安全性较高。大量报道显示，mNGF在治疗其他疾病(包括急性脑梗死、糖尿病、缺氧缺血性脑病和突发性耳聋等)时，并不会加重不良反应[19]。

综上所述，鼠神经生长因子治疗能明显降低脑损伤早产儿各项血清指标含量，改善患儿神经行为且不增加不良反应。