阳和汤加减对非哺乳期乳腺炎IL-2 IL-4的影响及疗效观察

金秋妤 谢小红

非哺乳期乳腺炎（non-lactating mastitis，NLM）是女性非哺乳期所患的炎症性疾病，常反复发作，最后导致乳腺脓肿，危害女性健康［1］，已成为我国严峻的公共卫生问题［2］。目前西医针对本病的治疗方法以抗感染、手术切开引流等为主［3-4］，但考虑到单纯抗感染效果不佳、手术难以达到患者预期、乳房的完整性破坏对患者造成身心影响等各种弊端［5-6］。结合患者为非哺乳期及乳房局部红肿、破溃流脓的症状，中医将其辨为“不乳儿乳痈”之病。临床上见患者大多神疲乏力，情绪不佳，舌质偏暗苔白腻，舌下络脉青紫，脉沉缓等，故其人辨证为“痰瘀痹阻，精血亏虚”之证者居多，法由证生，当治以“温化痰邪，行滞通痹，补益精血”之法，方拟阳和汤加减。本资料通过分别比较阳和汤与西医治疗本病前后，患者综合症状改善情况、血清中炎性指标的变化情况，以此来证实阳和汤在治疗本病时所具备的优势，并探讨其可能的作用机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 观察病例为2016 年10 月至2018 年11 月于浙江省中医院乳腺病中心门诊和住院就诊的NLM 患者，共计110 例。采用随机数字表法将患者分为中药组和对照组，每组各55 例。中药组脱落3 例，最终纳入52 例，平均年龄（31.38±5.89）岁；对照组脱落10 例，最终纳入45 例，平均年龄（32.11±7.76）岁。两组患者年龄符合正态分布及方差齐性，差异无统计学意义（P＞0.05）。（1）诊断标准：根据《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》［7］符合以下诊断标准：①临床表现：以乳房肿块（多位于乳晕周围）为主，伴有轻度疼痛及压痛不适。②组织病理学检查：PDM 镜下可见乳腺导管高度扩张，囊腔内充满粉红色颗粒状浓稠物质；扩张导管周围可见浆细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润。GM 最主要的特征表现为以乳腺小叶单位为中心的非干酪样肉芽肿，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微脓肿。③结合B 超、乳腺X 线、乳腺导管镜等相关检查。（2）纳入标准：①符合上述西医诊断标准。②符合中医辨证为痰瘀痹阻、精血亏虚的患者。可见乳房局部红肿，时作疼痛，喜温喜按，破溃流脓，常伴有神疲乏力，肢冷畏寒，面色萎黄，情绪不舒等症，察其舌质偏暗舌苔白厚腻，舌下络脉青紫，伴或不伴舌体胖大，脉沉缓。③签署知情同意书。（3）排除标准：①乳房肿块已有明显的波动感，或B 超、MRI 示乳房有较大范围的脓腔。②合并有类风湿关节炎、 皮肌炎、系统性红斑狼疮等免疫性疾病者。③合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。④合并有其他症候，阳和汤不易用者。⑤过敏体质。

1.2 治疗方法 中药组予阳和汤加减治疗，方药如下：熟地12g，鹿角片15g（先煎），炮姜12g，白芥子12g，皂角刺30g，路路通15g，昆布15g，炮甲片6g（先煎），王不留行15g，煅瓦楞子15g，炙甘草6g。每日1 剂，常规煎煮，2 次/d，饭后0.5h 温服200ml，连续治疗3 个月。对照组若有急性炎症，使用广谱抗生素头孢呋辛（2.0g，1 次/12h）或左氧氟沙星（0.5g，1 次/d）联合甲硝唑（0.5g，1 次/12h）控制炎症反应，持续用药5～7d，每隔3 天复查血象，临床症状好转，指标正常后继续维持72h。在无明显急性炎症表现、肿块稳定且局限时进行手术切除。

1.3 主要器材与试剂 人IL-2 ELISA 试剂盒（96T 武汉新启迪生物有限公司）、人IL-4 ELISA 试剂盒（96T 武汉新启迪生物有限公司）、电子恒温箱（上海博迅实业有限公司，型号：HPX-9052 MBE）、台式离心机（德国Heraeu 公司，型号：SORVALL）、酶标分析仪（北京普郎新技术有限公司，型号：DNM-9602）。

1.4 观察指标 （1）疗效标准：根据《中药新药临床研究指导原则》，将乳房疼痛及肿块大小程度分为4 个等级分值，在治疗前和治疗后分别记录分值以评估疗效。疗效等级分为治愈、显效、有效、无效4 个等级。治愈：积分减少≥90%；显效：积分减少≥60% 但＜90%；有效：积分减少≥30% 但＜60%；无效：积分减少＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）疼痛评分：在治疗前、治疗后分别进行疼痛视觉模拟法评分量表（VAS）。比较分析中药组和对照组治疗后疼痛评分的改变。（3）血清学指标：治疗前、治疗后分别抽取静脉5ml 血液，标注抽取对象的基本信息（编号、姓名、年龄等）。使用ELISA 法检测IL-2、IL-4 指标的变化。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以（）表示，各项计量资料均符合正态分布。符合正态分布的两个独立样本比较采用配对t 检验，非正态分布的采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者治疗前后VAS 评分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后VAS评分比较［分，（）］

表2 两组患者治疗前后VAS评分比较［分，（）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别 n 治疗前 治疗后中药组 52 5.04±0.92 0.95±0.49*#对照组 45 4.96±1.07 1.02±0.65*

2.3 两组患者治疗前后血清IL-2、IL-4 表达情况比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清IL-2、IL-4表达情况比较［pg/ml，（）］

表3 两组患者治疗前后血清IL-2、IL-4表达情况比较［pg/ml，（）］

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 n 治疗时间 IL-2 IL-4中药组 52 治疗前 3.50±1.24 1.56±0.62治疗后 1.25±0.90*# 2.98±1.12*#对照组 45 治疗前 3.64±1.13 1.49±0.74治疗后 1.96±0.81* 2.33±0.98*

3 讨论

根据本病乳房肿块，疼痛易溃流脓，病程较长绵延不愈等症状，中医将其归为“不乳儿乳痈”范畴。见乳房与胃肝肾三脏关系密切，《黄帝内经》有言：“足阳明胃经，行贯乳中”，“足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行”，“足少阴肾经，上贯肝膈而与乳联”。故乳房疾病大多责之脾胃亏虚，肝郁气滞，肾精不足。饮食不节，脾胃亏虚，不能运化津液，故生痰邪；情绪不畅，肝气不舒，邪气壅滞，血行不畅，化为瘀血。痰瘀互结，阻滞经络，不通则痛。肾为先天之本，主藏精，精者血之所成也。脾胃后天之本，主运化受纳水谷精微。水谷之精与肾精相结合，气化而赤，则为血。久病伤正，脾肾精气不足则不能生血，致使精血亏虚，不荣则痛。乳房肿块因痰瘀之邪而生，痰瘀为阴邪，非阳不能化。温性药物能振奋脾肾阳气，以绝痰邪滋生之源；能通透腠理，予肝中愤懑之气出路；能通调水道，令饮邪能从三焦而解。再者温药大多能辛能散，辛能活血，散能消瘀。日久精血被伤，虚实夹杂，不能单用温药，令虚体更虚，当辅以培本固元，令气血得生，正气得充。故治以温化痰邪，行滞通痹，补益精血的阳和汤。该方出自《外科全生集》，具备辛散补腻相用、散而不伤血、补而不恋邪等特点［8］。方中重用熟地，因其善滋补阴血，填精益髓；恐草木无情，填精益髓之功不足，特加血肉有情之品，鹿角胶，以其能补肾助阳，益精养血，与熟地相得益彰，共治其本。炮姜温阳散寒，温通经络，引阳气由里达表，开腠理，散痹结。白芥子温化痰饮，散结消肿，至外则消皮毛肌腠之肿，至内则化皮里膜外之痰。昆布、瓦楞子味咸，取咸能软坚散结，缓消肿块之意。皂角刺、路路通消肿与活络并举，炮山甲、王不留行共奏通经下乳之力。全方温阳补血以治本，化痰通络以治标，令痰湿得化，肿块得消，精血得生，正气调和，故以“阳和”名之。

金莉等［9］通过阳和汤配合切开排脓治疗浆细胞性乳腺炎的有效率高达80%。许雷来等［10］采用Meta 分析发现，阳和汤治疗NLM 总有效率（89.7%）优于常规手术联合抗生素组。本资料结果与文献报道基本相一致，在97 例NLM 中，总有效率达88.46%，优于对照组（P＜0.05）。同时，阳和汤加减治疗NLM 的VAS评分均优于治疗前和对照组（P＜0.05），提示阳和汤加减能缓解患者疼痛程度，提高生活质量。

目前NLM 的病因和发病机制尚不明确。既往研究显示感染性致病菌［11］是导致该病的主要原因，随着进一步研究发现，感染性致病菌的存在与NLM 的发病并没有必然联系。目前大量研究肯定了免疫应答、免疫调节在NLM 发生发展过程中的作用。IL-2与IL-4 均是免疫应答和免疫调节中关键的细胞因子，前者由Th1 细胞分泌，后者由Th2 细胞分泌。Th1 和Th2 细胞维持着动态的平衡，共同参与免疫应答；若Th1/Th2 细胞因子表达或功能异常可导致该平衡失调，易导致过敏、感染、肿瘤、自身免疫性疾病等。Chao-Jie Z 等［12］指出，NLM 组织中IL-2 与IL-4 处于劣势状态，这可能与向Th1 偏移的免疫失衡有关。夏亚茹等［13］研究采用免疫组织化学检测发现NLM 患者外周血中Th1/Th2 细胞平衡破坏，NLM 组织中IL-2、IL-4表达成负相关，IL-2 在急性期的表达高于亚急性期和慢性期，进一步验证了IL-2、IL-4 在NLM 中的作用。本资料结果显示，治疗前两组NLM 患者存在IL-2 与IL-4 的表达水平失衡，Th1 型细胞因子IL-2 表达水平高于Th2 型细胞因子IL-4，这可能与Th1/Th2 免疫失衡有关。

经治疗后，作者进一步采用ELISA 法分别检测中药组、对照组NLM 患者的血清IL-2 和IL-4，结果显示治疗前NLM 患者IL-2 水平较IL-4 更高；而经阳和汤加减治疗后，IL-2 表达下降，IL-4 表达上升，两者间趋于平衡，较治疗前存在统计学差异，且该调节作用较对照组更显著。提示阳和汤加减治疗NLM 能调节IL-4和IL-2 的平衡，从而调节Th1 和Th2 之间的免疫平衡，达到良好的临床疗效。

综上所述，阳和汤加减对NLM 肿块的缩小以及疼痛的缓解相较对照组具有较好的疗效。且中医中药治疗具有个体化、副作用小等优势，值得在临床推广应用。另外，阳和汤加减能够令NLM 患者的IL-2 表达下降，IL-4 表达上升，提示阳和汤加减能够调节Th1 和Th2之间的免疫平衡，针对病因治疗，符合中医治病求本的思想。