固体分散体法制备氢溴酸右美沙芬缓释片及体外释放度研究

赵星星，马玉样，王纪力

(鲁南制药集团股份有限公司，山东，临沂 276000)

自从1961 年Sekiguchi[1]等首次采用熔融法将难溶性药物与水溶性材料制成固体分散体,提高了难溶性药物的溶出以来,固体分散技术已广泛应用于难溶性药物,以提高生物利用度。近年来,又有学者用水不溶性聚合物、肠溶性脂质材料为载体制备缓释固体分散体,从而使固体分散体的研究进入了新的发展阶段,同时为缓释制剂的制备开辟了一条新途径。氢溴酸右美沙芬为镇咳类非处方药药品，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用。用于感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎、支气管哮喘，肺结核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。制成缓释制剂后可减少服用次数，提高患者用药顺应性并降低毒副作用[2-4]。

1 仪器与试药

旋转蒸发仪Rotavapor R-3(瑞士步琪BUCHI)；二两装高速中药粉碎机(温州瑞安永历制药机械有限公司)；BT-1001粉体特性测试仪(丹东百特仪器有限公司)；压片机(北京国药龙立科技有限公司)； RCZ-8M型药物溶出度仪(天津天大天发科技有限公司)；1200型高效液相色谱仪(美国Agilent)；紫外分光光度计(日本岛津)。

氢溴酸右美沙芬(山东新时代药业 )，氢溴酸右美沙芬对照品(中国食品药品检定研究院)乳糖(Meggle)，微晶纤维素(明台化工股份有限公司)；乙基纤维素(EC，美国陶氏化学);羟丙甲基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)、聚丙烯酸树脂L100-55(Evonik);硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)，市售氢溴酸右美沙芬缓释片(杭州民生药业集团有限公司)。

2 方法与结果

2.1 体外释放度测定方法[5]

释放度的测定 取本品，照释放度测定法(附录ⅩD第一法)，采用溶出度测定法(ⅩC第三法)的装置，以水250mL为释放介质，转速为50r/min，依法操作，经2，4，8h，分别取续滤液10mLl滤过，并及时补充相同温度、相同体积的溶出介质，取续滤液照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在278nm的波长处分别测定，另取氢溴酸右美沙芬对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL约含80μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2，4，8h时的释放量应分别为标示量的30%～60%，45%～70%和70%以上，均应符合规定。

2.2 氢溴酸右美沙芬缓释片制备

缓释粉末的制备：取氢溴酸右美沙芬30g，乙基纤维素60g，溶于100mL乙醇中，置圆底烧瓶中，加入乳糖30g搅拌均匀，用旋转蒸发仪50℃减压蒸干1h，取出半干的固体，于烘箱中50℃继续烘干3h；烘干后的氢溴酸右美沙芬固体分散体用粉碎机粉碎并过100目筛；压片：将氢溴酸右美沙芬缓释固体分散体粉末与微晶纤维素40g，乳糖20g，硬脂酸镁1.5g混合均匀，用￠8mm浅凹冲压片，硬度为50～60N。

2.3 缓释载体材料的选择

将除缓释载体材料外的相关工艺参数均固定下来，包括载体处方用量、减压蒸干及烘箱参数和压片辅料及压力等，在此基础上分别考察不同种类及用量的载体材料对氢溴酸右美沙芬缓释片释放度的影响。本实验选取三种载体材料，分别为：乙基纤维素、聚丙烯酸树脂L100-55、羟丙甲基纤维素，按2.2项下方法分别进行缓释固体分散体制备，压片，按2.1项下方法对其释放度进行考察，时间点选择1,2,4h和8h，考察结果如图1。

由图1可看出使用乙基纤维素做出的固体分散体粉末压片后的释放度曲线符合药典要求，羟丙甲基纤维素作为载体释放太快，无法满足氢溴酸右美沙芬缓慢释放要求，据丙烯酸树脂L100-55作为载体释放前快后慢，后续容易释放不完全，故本实验固体分散体载体选择乙基纤维素。

图1 各种载体材料的释放曲线

2.4 载体材料用量的选择

乙基纤维素与氢溴酸右美沙芬的比例分别选择1.5∶1，2∶

1，2.5∶1，按2.2项下方法制备固体分散体粉末并进行压片，分别按2.1项下方法对其释放度进行考察，时间点选择1h、2h、4h和8h，结果如图2。

图2 载体与药物不同比例的释放曲线

由图2可以看出，当乙基纤维素与氢溴酸右美沙芬比例为2∶1时，各时间点释放度符合药典要求，1.5∶1时，释放较快，在2h与4h时均超出药典规定的范围，比例为2.5∶1时，8h的释放度不符合要求，因此乙基纤维素与氢溴酸右美沙芬比例选择2∶1。

2.5 缓释固体分散体粉末粒径的选择

固体分散体粉碎后，选择三种不同尺寸筛网(药典筛5号、6号、7号)过筛，所得粉末粒径分别为200μm、150μm、100μm，粉末均按2.2方法与微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁混合，得混粉，测三组混粉休止角。结果如表1；并对三组混粉分别压片，按2.1项下方法对其释放度进行考察，时间点选择1,2,4h和8h，释放度曲线如图3。

表1 粉末粒径及对应的休止角

图3 不同粒径的固体分散体粉末所对应的释放度曲线

由表1可以看出，当粉末粒径为200μm及150μm时，休止角≤40°，流动性较好，可以满足生产的需要，粒径为100μm时，流动性较差；而从图3中可以看出粉末粒径为150μm时，各时间点释放度均符合要求。因此，选择最佳的氢溴酸右美沙芬固体分散体粉末粒径为150μm，即固体分散体粉碎后过药典筛6号筛。

2.6 氢溴酸右美沙芬缓释片释放度比较

将本实验所得氢溴酸右美沙芬缓释片与市售氢溴酸右美沙芬缓释片按2.1项下进行释放度考察，时间点选择1,2,4h和8h，释放度曲线如图4。

图4 自制氢溴酸右美沙芬缓释片与市售片的释放曲线

从图4可以看出，自制氢溴酸右美沙芬缓释片与市售氢溴酸右美沙芬缓释片在水中释放曲线基本一致，根据f2相似因子计算公式[6]：

式中，Rt为参比制剂平均累积释放度；Tt为受试制剂平均累积释放度。

选取1，2，4， 8 h的释放度进行一致性评价，自制品与市售品的释放度f2相似因子为83，表明二者在水中的释放行为相似。

3 结果与讨论

固体分散技术在缓释制剂中的应用,是药剂学研究的一项重要进展。用固体分散技术,以水不溶性载体乙基纤维素制备氢溴酸右美沙芬缓释片,实验结果表明,乙基纤维素 是较好的缓释固体分散体的材料,缓释效果与乙基纤维素用量和固体分散体的粒径有主要关系。本实验制备的缓释制剂处方合理，工艺简单易操作，体外释放度符合规定。