Omega-3多不饱和脂肪酸在高脂血症中的作用机制研究进展

罗 娜，孙志宏

(1.延安大学 生命科学学院， 陕西 延安 716000； 2.陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心，陕西 延安 716000)

高脂血症是指体内脂质代谢紊乱导致血脂水平增高的一种病症，具体表现为脂肪代谢或转运异常，血清中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量过高，而高密度脂蛋白(HDL)的含量降低[1]。高脂血症是一种全身性、常见、多发的慢性疾病。高脂血症是引发脑梗死的主要潜在因素，引起颈动脉粥样硬化重要危险因素之一，同时还会引起糖尿病等疾病[2-4]。在冠心病等疾病发病的诸多危险因素中，血脂含量异常及脂质代谢紊乱占有重要地位[3]。WHO统计数据显示，高脂血症已成为全球五大致死病因之一[5]。因此，高脂血症的防治刻不容缓。已有大量研究表明，Omega-3多不饱和脂肪酸不仅可以增强胆固醇代谢，降低血清中TC和TG的含量，降低血液黏稠度，还可以改善血液微循环，在一定程度上极大地缓解和治疗高脂血症[6]。

目前，Omega-3多不饱和脂肪酸在动物及人体临床实验上对于血糖、血脂及心血管疾病的调节和治疗等方面已有大量的研究[7]。因此，本文在已有研究的基础上，对Omega-3多不饱和脂肪酸在高脂血症中的研究作用机制进行阐述，以期为深入研究Omega-3多不饱和脂肪酸对于血脂和脂质代谢调节的相关机制和后续相关药物的研发提供参考。

1 Omega-3多不饱和脂肪酸结构和对血脂水平的调节作用

1.1 Omega-3多不饱和脂肪酸的结构

Omega-3多不饱和脂肪酸为一组多元不饱和脂肪酸，常见于深海鱼油、海豹油和某些植物油中，对人体健康具有十分重要的作用[8-10]。在化学结构上，Omega-3多不饱和脂肪酸是一条由碳、氢原子相互连结而成的长链(18个碳原子及以上)，其间带有3～6个不饱和键(即双键)的脂肪酸，由于第1个不饱和键位于甲基一端的第3个碳原子上，故名为Omega-3多不饱和脂肪酸[11]。

1.2 Omega-3多不饱和脂肪酸对血脂水平的调节作用

1.2.1Omega-3多不饱和脂肪酸对大鼠血脂水平的调节作用

Vikøren等[12]研究表明，血清中高胆固醇、低Omega-3 多不饱和脂肪酸浓度与增加高脂血症、肥胖、心血管疾病的风险有关。实验采用雄性Zucker fa/fa大鼠为研究对象，基础饲料为对照组，基础饲料中加入鳕鱼为实验组。加入鳕鱼组膳食胆固醇理应更高，但两组大鼠体重、体长、相对肝质量、相对大腿肌肉质量及粪便排泄量基本相似。与对照组相比，实验组大鼠肝脏、血清、骨骼肌和附睾白色脂肪组织中的Omega-3多不饱和脂肪酸的浓度显著升高。实验结果表明Omega-3多不饱和脂肪酸具有调节胆固醇的代谢与转化，降低血清中TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度的作用。

Maffei等[13]使用患根尖周炎(AP)的大鼠为研究对象，AP组大鼠与正常组大鼠相比TC水平无显著差异，但TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平均有所增加。实验过程中在AP组大鼠饮食中加入一定量的Omega-3多不饱和脂肪酸，结果发现AP组大鼠血清中TG水平显著降低，且炎症因子也降低，因此推断AP组炎症的降低可能与血清中TG水平降低有关，进而表明Omega-3多不饱和脂肪酸具有降低TG水平的作用。

Frimmel等[14]在遗传性高甘油三酯血症(hHTG)大鼠饮食中加入Omega-3多不饱和脂肪酸进行实验。结果表明，Omega-3多不饱和脂肪酸显著降低了血清中TC和TG水平，同时也明显降低丙二醛(MDA)的浓度，极大地改善细胞氧化损伤的程度。

1.2.2Omega-3多不饱和脂肪酸对人体血脂水平的调节作用

动脉粥样硬化的经典危险因素包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟、代谢综合征等。TC和TG水平升高是内皮功能障碍和动脉粥样硬化的危险因素，Omega-3多不饱和脂肪酸不仅能降低血清中的TC和TG水平，还可以明显改善内皮功能障碍；同时Omega-3多不饱和脂肪酸具有降低心血管疾病风险的作用[15-16]。

Han等[17]研究结果表明，给予Omega-3多不饱和脂肪酸有助于维持糖尿病和高甘油三酯血症患者的肾功能，而且补充Omega-3多不饱和脂肪酸后，血清中TC、TG含量显著降低，表明Omega-3多不饱和脂肪酸能够有效改善高脂血症。

Jain等[18]研究发现，心脏病药物具有防止血栓形成、降低TC、提高抗氧化能力的功能，而药物中具有的共同成分为Omega-3多不饱和脂肪酸，其具有抗炎、抗心律失常、抗血栓形成等重要作用。在人体脂质代谢过程中，Omega-3多不饱和脂肪酸可以抑制肝脏中极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和TG的合成，从而降低血清中TC和TG的浓度，同时提高细胞抗氧化的能力，进而治疗高脂血症。

2 Omega-3多不饱和脂肪酸在高脂血症中的作用机制

2.1 降低TC的水平

血清中TC水平过高会形成高胆固醇血症，进而诱发高血脂、冠心病等一系列心血管疾病[19]。人体内的胆固醇分为内源性胆固醇和外源性胆固醇，内源性胆固醇主要在肝脏和组织细胞的胞浆中合成，而外源性胆固醇则主要来自外界食物的摄取。所以，降低体内胆固醇水平具有两条途径：减少内源性胆固醇的合成；增加外源性胆固醇的代谢。

2.1.1 减少内源性胆固醇的合成

在真核生物中，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)是催化合成胆固醇的关键酶，抑制HMG-CoA还原酶的活性可以有效减少内源性胆固醇的合成，故HMG-CoA还原酶可作为调节血脂的重要作用靶点。研究表明，他汀类药物为一类主要HMG-CoA还原酶抑制剂，其作用机制为占据HMG-CoA结合位点的一部分，从而阻断了底物对活性位点的访问，降低胆固醇合成，进而反馈性增强细胞表面VLDL-C 受体的表达，抑制肝内VLDL-C的合成，降低血液中VLDL-C、LDL-C和TC的含量，同时升高HDL-C含量和降低TG含量[20]。

Oh等[21]研究表明，在高脂血症大鼠的饲粮中添加Omega-3多不饱和脂肪酸，可以显著提高磷酸化AMP活化蛋白激酶(p-ampk)和AMP活化蛋白激酶(ampk)的肝脏表达率，降低甾醇调节因子结合蛋白-2、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin(pcsk9)的表达，从而降低胆固醇的水平，改善高胆固醇血症。Yuan等[22]研究结果表明，食用富含Omega-3多不饱和脂肪酸的鱼油可以缓解肝脏脂肪酸和胆固醇的积累，其作用机制为Omega-3多不饱和脂肪酸参与了一系列胆固醇转运相关基因的肝脏表达，如脂肪CD36、lox1和scarb1；同时影响线粒体中脂肪酸β-氧化(CPT1A、CPT2、ACADL和ACAA1B)和TG输出。这些发现均表明Omega-3多不饱和脂肪酸能够调控体内各种蛋白激酶的活性，同时能够促进肝脏脂肪酸β-氧化和TG排泄，有助于降低血脂水平。

2.1.2 增加外源性胆固醇的代谢

胆固醇为一种脂溶性物质，必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能溶解于血液中并在体内转运，而Omega-3多不饱和脂肪酸可以有效降低TC、TG和LDL-C。研究发现[23]，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是人体生理学中最重要的两种Omega-3多不饱和脂肪酸。Pizzini等[24]研究表明，EPA和DHA可以通过促进含有脂蛋白的载脂蛋白B-100的细胞内分解代谢，抑制肝载脂蛋白B的产生，刺激血浆甘油三酯cl发挥其降血脂的作用。通过脂蛋白脂酶(LPL)的作用，增加VLDL-C 到低密度脂蛋白(LDL)的转化率，降低LDL合成，减轻餐后血脂。Omega-3多不饱和脂肪酸主要是通过抑制甾醇调节因子结合蛋白-1(srebp-1)介导的途径，包括激活核转录因子、肝细胞核因子-4α(hnf4a)、法尼索样X受体、肝X受体(lxr)和过氧化物酶体增殖物激活，进而调节体内胆固醇水平[24]。

2.2 降低TG水平

Arca等[25]研究认为，Omega-3多不饱和脂肪酸在对于高TG水平所引起的心血管疾病中具有重要作用。在正常情况下，内源性脂质在肝脏中被包裹成以TG为主要成分的VLDL-C颗粒，在肠道中被吸收的膳食脂质并入为乳糜微粒，当脂肪和肌肉组织中的LPL水解TG时，乳糜微粒被迅速清除，释放用于细胞代谢活动的游离脂肪酸(FFA)，这个过程中留下了乳糜微粒的残留物。极低密度脂蛋白(VLDL)同样被水解，在血液中留下残余VLDL颗粒和中密度脂蛋白(IDL)颗粒，这些颗粒体积较小，富含胆固醇酯，LPL活性决定了循环中富含TG脂蛋白的水平。高脂血症的主要原因为LPL缺乏，导致VLDL和LDL水平升高。Omega-3多不饱和脂肪酸下调肝脏VLDL的产生，还通过上调肝脏、脂肪组织、心脏和骨骼肌中脂肪酸的β-氧化来减少非酯化脂肪酸的数量；在周围组织中Omega-3多不饱和脂肪酸增加脂肪细胞、心肌和骨骼肌细胞对于脂肪酸的吸收，并通过抑制炎症来抑制脂肪组织中非酯化脂肪酸的脂解释放，进而降低TG水平[26]。

2.3 对于LDL、HDL、VLDL的作用机制

Parker等[27]研究结果表明，Omega-3多不饱和脂肪酸降低了肝脏脂肪含量，导致肝脏产生的VLDL减少，可能是增加脂肪酸氧化以降低肝脏TG和VLDL产生底物的可用性，通过降低底物的可用性来降低VLDL的产生。Omega-3多不饱和脂肪酸含量增加会增强个体对于脂蛋白的清除能力，通过增加内皮表面的LPL活性来降低LDL、VLDL的含量[28]。Oscarsson等[29]研究了Omega-3多不饱和脂肪酸在人体中降低血脂水平的作用机制，结果表明Omega-3多不饱和脂肪酸降低血浆中载脂蛋白A的水平，载脂蛋白A为内源性激活因子，为LPL的内源性抑制剂，能够降低血浆中HDL和TG的水平。

Rahmani等[30]研究结果表明，Omega-3多不饱和脂肪酸的大量摄入可使单个核细胞的lp mRNA和ox-ldl mRNA表达水平下降，显著改善了VLDL-C和超低密度脂蛋白的基因表达，脂质分布和氧化应激的生物标志物，显著提高血浆总抗氧化能力，显著降低MDA水平，改善血脂水平。

pcsk9主要由肝脏产生，与肝细胞表面的LDL受体进行结合，使LDL受体降解，血浆中LDL水平升高。有研究表明[31]，Omega-3多不饱和脂肪酸还可以通过抑制pcsk9机制来调节体内的脂质代谢。同时，Omega-3多不饱和脂肪酸也可与其他降脂药物进行相互作用，且不影响肝功能[31]。目前已有人正在研究一种富含游离脂肪酸形式的Omega-3多不饱和脂肪酸药物，已证明具有降低TG和LDL水平、升高HDL水平的作用，不仅在高脂血症中具有良好疗效，而且对于心血管疾病和高脂血症引起的各类并发症都具有一定的调控作用[32]。

3 结束语

Omega-3在高脂血症中的作用机制主要为增加外源性胆固醇代谢，减少内源性胆固醇生成，抑制肝脏胆固醇转运相关基因的表达，抑制肝脏载脂蛋白的产生。虽然目前已有研究发现Omega-3多不饱和脂肪酸会进一步抑制pcsk9的表达，且pcsk9在LDL的降解中具有重要作用，但pcsk9在血脂代谢中的作用机制研究较少，因此被认为是高脂血症的又一个新的治疗靶点。Omega-3多不饱和脂肪酸在降血脂方面作用机制复杂，除现有的机制通路研究，可能存在其他通路，有待于进一步研究。Omega-3多不饱和脂肪酸在高血糖、动脉粥样硬化、冠心病的改善和治疗上具有巨大的应用前景。