卡马西平-薄桃酸共晶的制备与表征

张晋娜，申 静，蒋成君

（浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023）

药物共晶是指活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF）通过氢键、卤键等非共价键相互作用堆积形成的超分子化合物[1-2]。空间堆积方式的改变使得药物活性分子在形成共晶后有些物理性质会发生相应的变化。从而可以改变药物溶出、溶解、稳定性、生物利用度、可压缩性等重要参数[3]。药物共晶有多种制备方法，如固相研磨、加液辅助研磨、热熔挤出、喷雾干燥、冷冻干燥等[4]。共晶的制备方法没有普遍的规则，如在制备伊曲康唑共晶时发现，伊曲康唑与短链酸可以形成共晶，但是用相同的方法却无法制备亚比酸、壬二酸和癸二酸（C8-C10）的共晶体[5]。卡马西平（CBZ）分子结构（图1）中的酰胺基具有自我互补性，这个特殊自组装方式导致卡马西平有5 种晶型[6]。其形成共晶可分为两种晶体工程学途径：一种是利用形成二聚体以外的-NH 基团形成氢键；另一种是破坏卡马西平分子间的二聚体结构，然后在卡马西平分子和配体分子间形成氢键[7]。卡马西平被作为共晶的模板药物来进行研究，目前通过这两种结合途径已经构筑了40 多种药物共晶[8-10]。本文筛选了卡马西平与薄桃酸（PA）共晶的制备方法，以期改变卡马西平与长链二元羧酸的连接和堆积方式。

图1 卡马西平与薄桃酸的分子结构Fig.1 Molecular structure of Carbamazepine and pimelic acid

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：卡马西平、薄桃酸（纯度98%，萨恩化学技术有限公司）；异丙醇（分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司）。

仪器：傅里叶红外光谱仪（VERTEX 70，布鲁克科技有限公司）；X-射线衍射仪（Ultima Ⅳ系列，日本津岛公司）；Rigaku XtaLAB Synergy-S X射线衍射仪。

1.2 卡马西平-薄桃酸共晶的制备

准确称取卡马西平472 mg 和薄桃酸160 mg（摩尔比CBZ ∶PA=2 ∶1），置于研钵中研磨至粉末，二者混合均匀。将干法研磨后的样品置于10 mL 西林瓶中，在110 ℃条件下加热5 min 左右，直至样品加热至熔融状态，呈橙黄色，缓慢降温至室温。将冷却后的熔融CBZ-PA（摩尔比2 ∶1）置于10 mL 西林瓶中加入5 mL 异丙醇，在65 ℃下搅拌溶解，用封口膜封口，然后用针扎3～5个小洞，置于25 ℃洁净环境中缓慢挥发异丙醇，培养单晶，48 h 后长出针状白色晶体，在偏光显微镜下挑选合适尺寸的单晶用于结构解析。

1.3 X 射线粉末衍射（PXRD）分析

通过X-射线粉末衍射初步判断样品是否有可能是共晶，若有新的衍射峰生成则有可能是共晶。采用Ultima Ⅳ系列X 射线衍射仪，射线源为Cu/Kα（λ=0.154 nm），扫描范围为5°～40°（2θ），扫描步长为0.04°，扫描速度为5°/min，电源设置为40 kV、40 mA。

1.4 傅里叶红外光谱（FTIR）分析

分别称取CBZ、PA、CBZ-PA研磨物以及CBZ-PA 熔融结晶适量，与溴化钾以质量比为1∶100 的比例混合在玛瑙研钵中研磨均匀，去除静电后压片测定，扫描范围为4000～400 cm-1，分辨率为4 cm-1。

1.5 X 射线单晶衍射分析

在培养的共晶中，挑选形状较为规则的单晶，采用Rigaku XtaLAB Synergy-S X 射线衍射仪收集单晶X 射线衍射数据。在100 K 或室温下测量X 射线强度，HyPix-6000HE 检测器距离样品32.01 mm。用CrysAlisPro v38.46（Rigaku Oxford Diffraction）处理数据并校正吸收。使用SHELXT41 在OLEX240 中解析结构，并使用SHELXL42 精制。所有非氢原子均被各向异性地精制，氢原子置于理想位置。

2 结果与讨论

2.1 X 射线粉末衍射（PXRD）解析

卡马西平、薄桃酸及两者共晶的X 射线衍射分析结果如图2 所示。

图2 卡马西平、薄桃酸及两者共晶的PXRD 图谱Fig.2 PXRD patterns of Carbamazepine，pimelic acid and their cocrystal

表1 卡马西平、薄桃酸及两者共晶的2θ 与峰值强度Tab.1 2θ and peak intensities of Carbamazepine，pimelic acid and their cocrystal

每一种晶体的X 射线粉末衍射图谱都是独特的。而且衍射图谱的位置和强度均有独特的性质。因此，当新晶体生成时，在粉末衍射图谱中就会有新的衍射峰出现。由图2 和表1 对比可知，CBZ-PA 熔融结晶的粉末衍射图谱中特征峰发生明显改变，峰位以及峰形完全不同。结晶化合物在2θ=8.76°、13.2°、18.8°、19.92°、22.64°、23.08°、27.36°出现了新的衍射峰，归属于CBZ 的13°、15.24°、20.32°、24.88°、26.64°、27.08°、27.52°和 归属于PA 的10.36°、22°、23.76°、27.78°的特征峰消失。PXRD 图谱结果表明，卡马西平和薄桃酸之间形成了新的晶型。

2.2 傅里叶红外光谱（FTIR）解析

将卡马西平与薄桃酸加液辅助研磨（LAG），熔融得到的固体用FTIR 分析，结果如图3 所示。

图3 卡马西平、薄桃酸、两者共晶以及加液研磨的FTIR 谱图Fig.3 FTIR spectra of Carbamazepine，pimelic acid，their cocrystal and physical mixture

表2 卡马西平、薄桃酸、两者共晶以及加液研磨的红外光谱分析Tab.2 Infrared spectrum analysis of Carbamazepine，pimelic acid，their cocrystal and physical mixture

由图3 和表2 可知，LAG 得到的样品νN-H在3436 cm-1处并没有发生偏移。但共晶中的吸收峰与CBZ 的红外光谱νN-H在3464 cm-1峰相似，νN-H吸收峰发生了红移，到3436 cm-1可能是由于酰胺N 上的H 与CBZ 中的原子形成氢键所 致。共晶在1680 cm-1处 的νC=O峰 与PA 在1698 cm-1处 的νC=O峰相似；1599 cm-1处的νC=O峰与CBZ 在1676 cm-1处的νC=O峰相似，CBZ 和PA 中νC=O均发生了偏移，表明二者C=O 键中的氧原子成为了受氢体，形成氢键。而LAG 得到的样品没有发生偏移。由红外吸收光谱分析可知，LAG 的方法并不能形成共晶，而熔融的方法得到了共晶。

2.3 卡马西平-薄桃酸共晶单晶

以异丙醇为溶剂，溶液结晶得到单晶，数据如表3 所示。

单晶数据表明，卡马西平-薄桃酸的共晶结构属于单斜晶系P21/c空间群，不对称单元中包括2 个卡马西平分子和1 个薄桃酸分子（图4）。

图4 卡马西平-薄桃酸共晶的分子结构图Fig.4 Molecular structure of Carbamazepinepimelic acid cocrystal

表3 卡马西平-薄桃酸共晶的单晶数据Tab.3 The single crystal data of camamazepinpimelic acid cocrystal

3 结论

将制备的样品进行XRD 分析表征，卡马西平与薄桃酸以摩尔比2∶1 组成得到的晶体在图谱上分别在8.76°、13.2°、18.8°、19.92°、22.64°、23.08°、27.36°具有特征峰，而卡马西平中13°、15.24°、20.32°、24.88°、26.64°、27.08°、27.52°的 特征峰以及薄桃酸10.36°、22°、23.76°、27.78°的特征峰均消失了。用傅里叶红外光谱分析卡马西平-薄桃酸样品，出现了特征峰的偏移；单晶结构分析进一步确定了卡马西平和薄桃酸产生了2 ∶1共晶，为共晶的进一步利用提供借鉴。