在医药中间体合成中离子液体的应用研究

张勇（甘肃省化工研究院有限责任公司，甘肃 兰州730030）

医药中间体的最主要的特点就是品种多、附加值高并且更新十分迅速。在工业合成过程中不仅收率低、选择性差，而且为了能够达到合成的效果，往往会使用一些具有挥发性的有机分子溶剂，比如说甲苯、卤代烷等，这些溶剂都有着一定程度的毒性，并且还有易燃易爆的特性，因此，进行生产的时候，会对环境造成很大的影响。为了解决这些问题，绿色替代溶剂技术的新型合成工艺成为人们的新选择，其中离子液体就是最受欢迎的替代溶剂之一。离子液体在医药中间体合成反应的研究中应用的越来越广泛，其中所表现出来的一些优势是很多其他物质都没有办法做到的。基于此，本文将对离子液体在医药中间体合成中的应用进行了简要分析，希望能够提供相关借鉴。

1 医药中间体概述

医药中间体是应用于药品合成的一种特殊化工原料，医药中间体并不像其他药物一样有着严格的规范，只需要满足基本规范。同样的，也不需要像其他药物一样要有相关的许可证，只需要符合基本许可就行了。这样就意味着，很多的厂家达到一定的级别就能够参与医药中间体的生产，对厂家的限制并没有那么大。其中心脏病药物、抗生素以及抗病毒药物是医药中间体主要分类的代表。

2 离子液体在医药中间体合成中的具体应用

2.1 离子液体在抗生素合成中的应用

离子液体在抗生素中的应用较为复杂，其中有着很详细的分类，其中氟罗沙星、青霉素以及环戊烷并吡啶这三种抗生素在当今的技术条件下可以很好的进行离子液体的合成，合成的效果也是十分可观。下面将对这三种抗生素进行分析：①氟罗沙星的合成。在对其进行合成的时候，相比较传统的方法，技术人员可以更加充分的利用离子液体的便利性，在进行合成的过程中省去了很多不必要的操作，不仅减少了工作量，并且还大量的节省了时间，提升了工作的效率。在实验过程中可以发现，使用离子液体进行合成可以把合成的收率提高8%，另外，在合成的过程中乙醇的温度也可以降低100℃左右，合成的结果很好。②青霉素的合成。在这个过程中技术人员可以将离子液体应用到G 酶水界面当中，不仅能够大幅度提升酶的活性，而且还可以最大程度上保障酶的稳定性。另外，为了能够控制离子液体对青霉素合成效果的影响，可以调节离子液体的数量和品种，这样就能够很好的提升青霉素合成的选择性，增强合成效果。③环戊烷并吡啶的合成。在对其进行合成的过程中，技术人员可以通过离子液体的催化性把环戊酮和丙炔胺暴露在催化的环境下，这样就能够获得很好的合成效果。需要注意的是环戊酮和丙炔胺主要包括以下几种：第一，反应温度控制在60℃效果最佳。第二，催化剂在10%左右使用。第三，收率在反应3h左右能够达到顶峰。在环戊烷并吡啶合成中使用离子液体不仅能够大幅度缩短反应时间，还能够反复使用离子液体，达到降低成本的作用。

2.2 离子液体在病毒类药物合成中的应用

按照划分标准，病毒类药物是有着很多的分类的，但是最受认可的分类方式主要包括了α氨基磷酸酯、β-D阿糖腺苷以及核苷类药物，在抗病毒治疗中这两种药物是最为常见的。首先，在对α氨基磷酸酯进行合成的时候，传统的合成方法则需要使用磷完成，磷这种物质无论是对环境还是对人体都会造成一定的伤害，除此之外，还需要通过很多复杂的反应来进行合成，合成的效果也很低，传统的方法并不可取。而相较于传统的方法，离子液体在合成的时候主要是通过对环境以及人体都没有很大影响的醛和铜来进行的，使用这种方法所需的条件是很少的，只需要在有水的常温条件下，花费十几分钟，合成率高达89%的α氨基磷酸酯类药物就能产生。其次，为了使得天然类核苷类成分能够具备抗病毒的作用，需要通过必要的人工调整来达到目的。为了使得本来不溶于有机溶剂的核苷类成分物质溶解于溶液中，则需要借助对环境以及人体都有害的物质，这种方式不仅会污染环境，而且成本也很高。在核苷类药物合成中应用离子液体能够很好的解决这些问题，不仅能够缩短反应周期，还能够将收率提高到90%。最重要的是核苷类药物合成中的离子液体可以反复使用，很好的降低了合成的成本。

2.3 离子液体在心脏病类药物合成中的应用

单硝酸异山梨酯是一种长效的抗心绞痛的药物，在心脏病治疗中发挥着极大的作用。传统技术中，单硝酸异山梨酯需要通过很多的化学反应才能够完成，还要经历脱水、硝酸酯化以及酰化等环节，在脱水完成以后，进入高温提纯环节，这个环节中需要使用到甲苯磺酸，甲苯是有着很大毒性的，并且很容易挥发，这就意味着在合成的过程中是充满着危险的，因此，相关的技术人员时刻要注意自己的身体安全，不然的话会对身体造成很大的伤害。而使用离子液体进行酸异山梨酯的合成就不需要经过高温提纯这个环节。由于异山梨醇的熔点只有61℃，在高温环境下进行蒸馏的话会使得管道被异山梨酯结晶体阻塞，在这个过程中很可能会出现意想不到的危险。离子液体的使用很好的解决了这个问题。除此之外，通过使用离子液体萃取的春花异山梨酯的产物是很符合我国的质量标准的，一般情况下，生产率都在80%以上，无毒无害的酸性离子液体代替了传统有毒有害的有机溶剂，这样不仅酸异山梨醇酯的收率得到了大幅度的提升，人们的生命财产安全以及环境已得到了很好的保护。

2.4 离子液体在安眠病类药物合成中的应用

蒂巴因作为一种处方安眠类药物已经存在了很长时间了，合成过程中主要融合了大概25倍量的γ-MnO2氧化可待因甲醚在四氢呋喃中，由于添加比例以及反应程度的问题，合成到最后产生的蒂巴因中会存在一些γ－MnO2，这种物质是很难从蒂巴因中分离出来的，因此，蒂巴因的纯度以及产率很难保证。为了解决这些问题，相关的研究人员在超声辐射的环境中将四氢呋喃作为溶剂，大概融合10倍量的氧化可待因甲醚来合成蒂巴因，再进行了充分反映以后再加入离子液体，很好的避免了一些不好的化学反应，并且有效分离了氧化剂和产物，蒂巴因产率得到大幅度提升。更重要的是可以在剩余的产物中使用有机溶剂来重复的对蒂巴因进行萃取，蒂巴因的纯度也得到了保障，综合产率就能够很好的提升。

3 结语

总而言之，我国的很多医药中间体合成反应中都应用了离子液体，其很好的解决了传统技术所不能解决的问题，大幅度的提高了收率以及选择性，不仅不会对环境造成伤害，更是符合了现代社会发展的需求，因此，在未来，离子液体将应用到更加广泛的领域中，推动我国医药事业的发展。