镁合金应用于可降解临时起搏电极中的研究进展

邵鑫，张浩，郎希龙

（海军军医大学附属长海医院 心血管外科，上海 200433）

心脏直视手术中，由于缺血再灌注及术中牵拉易损伤心脏传导系统和冠状动脉循环，或因心肌暂时性缺血缺氧、组织水肿、酸中毒、电解质紊乱等原因，患者围术期易发生各种缓慢型心律失常，由此引发的心功能不全常危及患者生命[1]。临时起搏器主要用于治疗严重缓慢心律失常。术后放置心外膜临时起搏导线，有助于患者顺利渡过围术期。大多数患者起搏时间为6 ～48 h，当自主心律升高到足以维持正常循环功能时停用起搏导线[2]。心外膜起搏线拔除并发症主要是由抗凝和抗血小板治疗后的牵拉引起，包括出血、心包或纵隔填塞、心律失常等。剪除导线的残根并发症是移位（最常见，但其机制尚不明确）、继发于导线的感染、其他如膈疝、结肠穿孔等。

镁及其合金作为可降解植入物有近2 个世纪的历史[3]。目前集中应用于骨固定材料、血管支架、多孔镁组织工程材料方面，随着金属材料学科的发展，鼓励更多的研究人员和临床医生进一步在生物医学应用中研究镁及其合金，发现其在临床应用中新的可能性。

1 临时起搏电极在心外科手术中相关并发症

植入临时心外膜起搏导线（temporary epicardial pacing wire, TEPW）是心脏手术治疗术后心律失常的常用方法。在心脏手术术中放置心外膜临时起搏线已经常规用于治疗缓慢性心律失常和维持术后早期血流动力学稳定。虽然心外膜临时起搏导线的安全性和有效性已被接受，但其伴有罕见且严重的并发症。使用临时心外膜起搏导线的并发症大约为0.04%[4]，与TEPW 相关的并发症分为早期并发症和晚期并发症。早期并发症包括插入期间或者使用期间以及移除期间，晚期并发症主要与保留的TEPW 发生迁移相关。

1.1 早期并发症

与心外膜起搏导线相关的并发症大多发生在去除期间，室性心律失常最为常见[5]。此外，起搏导线插入和移除的并发症还包括心脏骤停、心包填塞、失血性休克、腹腔内积血等。AKOWUAH 等[6]报道由于插入起搏导线而引起的心外膜外血肿。此类并发症需要即时诊断和干预以避免致命性后果。这要求操作者小心插入，并在白天温和移除导线。患者最好在拔出导线后在医院留观察看，并使用心电监护监测心律失常的发生。

1.2 晚期并发症

保留TEPW 的并发症主要在长潜伏期之后出现，多篇病例报道其主要与迁移有关，如TEPW 产生膈肌缺损而导致腹腔内容物突出，迁移至肺动脉、颈动脉、腹膜、盆腔远端血管等[1]。众所周知，术中临时起搏导线会引起出血或心脏节律异常，尤其在术后拔除导线时。而出血点通常在起搏导线插入的心外膜位置。然而，有病例报道了拔出导线损伤而产生晚期出血的严重医源性并发症[7]。该报道中患者主动脉根部出血部位与插入位置均不一致，分析其原因可能是由于起搏线的尖端即使在去除起搏线后仍然继续撞击主动脉而导致。

GHAZALI 等[8]报道因保留的TEPW 移位而引起的乳房脓肿，超声引导下活检显示混合的急性和慢性炎症细胞浸润。该肿块经诊断是由风湿性心脏病二、三尖瓣修复术后插入并固定到肋骨移到乳房所引起的异物反应。所以心外科医生不断寻求一种可降解临时心外膜起搏导线，以避免因导线迁移而引起的并发症。

2 镁合金作为可降解体内植入物的相关研究

可降解材料即是在生理环境中被腐蚀和吸收，有作为临时医疗植入物的潜力。镁已经成为永久性植入材料的理想替代品，因为其比聚合物可降解材料具有更好的机械强度和生物相容性[9]。目前一直作为心血管、骨科和整形外科应用中的植入材料的研究热点。使用镁作为植入材料，降低植入物与组织长期不相容的相互作用风险，并且消除移植物的二次手术，从而减少并发症和手术费用。限制其广泛应用的原因是其快速降解的特性，降低支撑植入部位的机械强度。

2.1 镁合金作为生物医用材料的优势

镁在性质上是无毒的，成人每日推荐摄入量为240 ～420 mg/d。这个剂量约为铁、锌推荐摄入量的50 倍。镁合金之所以成为生物医用可降解金属植入材料领域的研究热点，主要原因在于其良好的生物相容性。镁是人体常量元素之一，能激活多种酶，参与体内一系列代谢过程，几乎是所有酶促反应必不可少的辅助因子。然而众所周知，过高的镁离子浓度会对健康造成危害，人体正常血镁浓度在0.75～1.25 mmol/L，当血镁浓度过高时，会导致肌肉麻痹、低血糖和呼吸困难。但是肾脏强大的排泄系统和骨骼的储存缓冲功能足以保持人体血镁浓度的平衡而不会出现血镁浓度过高的问题。也就是说，体内过量的镁通过尿液排出体外而不会导致血清镁含量明显升高或镁离子沉积于体内引起中毒反应[10]。在体内植入实验中尚未有血镁显著变化的报告。2005年ZARTNER 等[11]报道首例将镁合金支架植入早产婴儿左肺动脉的手术，术后第2 天，血镁浓度略高，之后又恢复正常水平。说明镁基材料降解所释放的镁离子可以被人体吸收或排泄，而未引起副作用[11]。

对移植物来说，生物相容性涉及无毒、无致癌性以及植入体内不会引起强烈的宿主排斥反应。据报道，纯镁具有良好的生物相容性，未出现局部或全身毒性迹象[12]。

2.2 镁合金降解机制及生物效应

Mg 的生物降解使其成为潜在的植入材料。然而其快速降解是其临床应用中主要限制因素。在体内环境中，根据腐蚀特性，镁合金的腐蚀种类主要有电偶腐蚀、应力腐蚀、疲劳腐蚀。其中，由以电偶腐蚀对镁合金的耐腐蚀性影响最为显著，涉及金属的阳极溶解和阴极还原反应。镁化学性质活泼，标准电极电位为-2.37 V。因为绝大部分元素的电极电位均高于镁，所以镁作为阴极而发生电化学反应。在镁和镁合金与水的电化学反应中，腐蚀产物为氢氧化镁和氢气，并引发局部pH 环境升高。氢氧化镁疏松多孔，不能起到良好的支撑作用。此外，体液中的氯离子浓度高达150 mmol/L，很容易穿透表面膜，发生点状腐蚀[2]，为去极化剂和阳离子扩散打开通道，加速腐蚀电流流动。局部环境中氢离子被消耗，pH 升高，影响细胞增殖、分化，甚至发生溶血、溶骨现象[13]。溶血现象是植入生物材料和体内血液不相容的表现。镁合金降解后局部pH 值变化，发生血浆蛋白黏附、血小板黏附聚集、凝血因子激活，最终血栓形成。在长时间的机械应力下，机械负载形成表观裂缝也会加速金属植入物破坏。

2.3 镁及其合金改良技术现状

合金化是增强不同元素性质的常用技术，通过调节其中杂质的含量来优化这些元素的性质。镁的合金化已经在实践中广泛用于改善机械性能和耐腐蚀性[14]。最常用的合金元素是铝、钙、锌、锶和锆。这些合金元素通过优化晶粒尺寸、提高耐腐蚀性、形成金属间状态提供机械和物理性能。

表面处理是控制镁及其合金快速生物降解的另一种经济有效的方法。表面处理的目的是通过涂覆生物相容的保护层来增加镁及其合金的耐腐蚀性。表面涂层包括：溶胶-凝胶涂料、合成脂肪族聚酯涂料（聚乳酸、聚乳酸共乙醇酸、聚己内脂、聚乙烯亚胺）、天然聚合物涂料等。另外，在镁合金表面形成保护性氧化物涂层或化学镀层，可与细菌细胞膜相互作用，改变细胞膜通透性，具有杀菌效果[15-17]。针对可降解镁合金产生的溶血问题，有表面植酸涂层、左旋乳酸复合微弧氧化涂层等[18-19]处理显著缩短凝血活酶时间，改善镁合金溶血性能。

3 镁合金作为可降解临时起搏电极材料的展望

可降解材料旨在为患者或受损组织的愈合过程提供临时支持，并在此后逐渐降解[20]。铁、镁、锌及其合金是目前3 种可吸收的金属家族而镁基合金在基础研究和转化研究中发展最快、试验数据量最多。镁合金医用产品研发目前集中于骨固定材料、血管支架、多孔镁组织工程材料以及整形修复材料。本研究设想将新型可降解生物医用镁合金材料用做心脏外科手术中临时起搏电极，避免去处或留置临时起搏导线的并发症和二次手术的风险，降低医疗费用[21]。

3.1 研究进展

可降解医用镁合金自进入新世纪以来就被誉为“革命性的金属生物材料”，得到医学界的材料工作者关注，已成为工业发展国家生物材料领域竞相发展的研究项目。新型涂覆镁合金已经显示出作为有效的生物可降解材料的重要前景。传统的心血管支架具有显著的缺点：包括刺激和血管内皮损伤，导致狭窄和堵塞。而研究已经证明，镁合金支架可以维持内皮细胞功能完整性，减少炎症和造血细胞增殖[22]。此外，所有合金元素均未显示主要器官的持续富集[23]。研究还表明，镁合金降解过程中可以促进骨小梁的形成和再吸收[24]，而对其周围组织无任何显著伤害，从而说明其在肌肉骨骼手术中的潜在作用。

上海交通大学研发出一种新型生物医用镁合金JDBM 是全球首个公开报道具有可控腐蚀的生物镁合金系列。其研发团队对JDBM 的生物降解性能、合金表面改性、细胞毒性、溶血率、血小板黏附实验、抗菌性做全面研究和报道，表明该合金系列的均匀腐蚀调控和良好的生物相容性[25]，该合金的强韧性和腐蚀降解性能以及生物相容性全面超越目前欧洲正在临床实验的WE43 合金，达到国际先进水平。

3.2 研究展望

可降解镁合金起搏导线的发展方向是制备力学相容、降解行为可控、降解产物无毒以及生物相容性优越的新型镁合金。目前，仍存在阻碍可生物降解的镁和镁合金的临床应用的若干技术挑战。首先，纯镁和一些镁合金在生理条件下会腐蚀得太快，导致植入物在目标时间之前提前松动或消失，以及在短时间内快速释放氢气。其次，镁和镁合金非常容易发生局部和不均匀退化，导致局部应力集中和机械强度降低，从而使植入物在预期寿命之前受到意外的断裂。最后，对特定应用，仍然需要改进镁和镁合金的强度和延展性，以实现最佳的体内性能[26]。因为目前尚无关于镁合金作为可降解临时起搏电极材料的报道，认为需做如下工作：①生物相容性：镁合金与心肌细胞的体内、体外相容性，包括细胞毒性试验、排斥反应等；②降解过程局部环境变化对心肌活动的影响；③合金设计和冶金工艺提高金属的机械性能；④通过涂层和其他表面处理控制金属的腐蚀行为。

3.3 临床意义

如果心脏临时起搏电极实现可降解，既可以避免去除时发生的出血、心脏压塞等并发症，又可以防止长期留置导线出现的移位、异物炎症等。理想状态下，镁合金的良好生物相容性避免移植物与心肌细胞的排出反应和毒性反应，局部降解产物可被人体吸收代谢，而无不良反应。