肉芽肿性多血管炎

段琼玉

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

肉芽肿性多血管炎(GPA)过去称为韦格纳肉芽肿(WG)，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上、下呼吸道及肾脏最常受累。本病发病率为每年0.4/10万人，从儿童到老年人的任何年龄段均可发病，30～50岁多见，平均年龄为41岁，男女比为1.6∶1，无明显种族差异，早期病变有时只局限于上呼吸道的某一部分，常易误诊。

1 发病机制

目前，肉芽肿性多学血管炎的病因尚不明确，遗传因素、免疫因素、感染、化学物质等均参与疾病的发生和发展。该病涉及多种免疫异常，如抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、T细胞、内皮细胞、抗内皮细胞抗体等均免疫异常参与。目前认为c-ANCA对本病有较高特异性，激活中性粒细胞并进一步造成血管内皮损伤。

1.1 遗传因素 GPA的发病具有一定家族聚集性，但对家族聚集个体的HLA分析，无比较统一的发现。有研究发现，GPA的发病与某些NHC基因表达有关。其中HLA-B50和B55、DR1、DR2、DR4、DR8、DR9和DQw7在GPA发病中表达增加，而HLA-DR3、DR6、DR13及DRB1*13等表达减少。另外，抗胰蛋白酶基因表达缺失、FcγR基因表达的多型性、TAP基因表达异常也与GPA发病有关。

1.2 环境因素 感染可能引起GPA的发病。针对B19的IgG和IgM型抗体可于血管炎患者血清中检测到，部分患者血管内皮细胞中能够检测中B19的RNA。感染B19的内皮细胞能够检测到肿瘤坏死因子(TNF-α)的mRNA，这些均提示GPA发病可能与慢性EBV细小病毒B19、疱疹病毒、CMV等感染有关。细菌感染可以诱发GPA，其中金黄色葡萄球菌最多见。60%的GPA患者鼻腔中携带金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌可能以分子模拟、参与免疫复合物形成及免疫复合物介导的机制发病，引起血管损伤。

有报道发现，ANCA相关性血管炎患者接触含硅物质的比例明显高于正常对照人群，此类患者在发病前有硅接触史，包括硅采矿和采石工作、建筑业、研磨剂、黏合剂、混泥土、制陶业、化妆品、肥皂、洗涤剂、电子电器等制造业的人群。其可能机制为硅颗粒是T、B淋巴细胞的激活剂，可导致自身免疫反应及ANA、ANCA等自身抗体的产生，还能激活单核细胞及巨噬细胞使其释放白细胞介素、TNF-α、MPO、PR3等，参与发病。

1.3 免疫因素 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)尤其是抗蛋白酶3(PR3)抗体可能参与GPA发生，提示GPA的发病与体液免疫有关。C-ANCA(PR3-ANCA)对GPA具有较高特异性。TNF-α、IL-8和IL-1可以使血管内皮细胞表达大量黏附分子，多形核白细胞表达相应配体，使多形核白细胞能够黏附于血管内皮，其中的PR3从胞质内转移到细胞表面与ANCA结合，通过受体介导的信号转导系统进一步激活多形核白细胞，引起血管内皮损伤。抗内皮细胞抗体(AECA)在GPA的发病机制中也起到一定作用。

分析发现GPA患者的T细胞处于活化状态，呈多克隆特性，其中表达CD28的T细胞数量增加，外周中带有独特TCR Vα和β基因的T细胞增生明显，均提示T细胞也参与了GPA的发病。有研究表明，除Th1和Th3外，Th3和Tr1细胞在免疫调节及自身免疫病理过程中也起到十分重要的作用。Tr1细胞能分泌高浓度的IL-10、TGF-β、IFN-γ，其中IL-10能够抑制T细胞增殖，从而发挥很强的免疫抑制和抗炎作用。因此Tr1细胞的减少可能是GPA发病的重要因素。

2 病理

鼻窦及鼻病变组织活检显示坏死性肉芽肿和(或)血管炎。血管炎类型可多种多样，呈节段性坏死性血管炎，病变累及小动脉、细动脉、小静脉、毛细血管及其周围组织。肾活检提示局灶性节段坏死性肾小球肾炎，可能快速进展至新月体型肾小球肾炎，很少有肉芽肿形成，亦缺少免疫复合物沉积的证据。肺部典型表现为多发的双侧、结节样空洞浸润，活检结果表现为典型的坏死性肉芽肿性多血管炎，部分血管炎也表现为小动脉管壁中出现中性粒细胞和淋巴细胞浸润。皮肤活检提示白细胞破碎性血管炎。

3 临床表现

上、下呼吸道和肾是GPA最常累及的部位，可缓慢进展，也可病程中急剧加重。轻型的GPA可能在数月或数年内不被发现，也导致延误诊治。不明原因的全身不适常常是首发症状之一，约1/4的患者有发热，病程中一半患者出现发热。

3.1 上呼吸道表现 是GPA最常见的症状，＞70%的患者为首发症状。耳部病变为首发症状的患者占25%，最常见的是浆液性中耳炎，部分患者伴有化脓性感染，还有患者有明显的传导性听力丧失，偶可见眩晕。高达64%～80%的患者有鼻部表现，包括黏膜肿胀、鼻部溃疡、鼻中隔穿孔、鼻腔阻塞、鼻衄以及鞍鼻。50%～67%的患者以鼻窦炎为首发症状，鼻窦CT可以判断破坏性和侵蚀性骨改变。绝大部分鼻炎和鼻窦炎患者继发感染，以金黄色葡萄球菌患者最为常见。出现喉气管病变时患者可无症状，最典型表现为声门下狭窄，临床表现可从轻微的声嘶到危及生命的上呼吸道梗阻。喉镜检查可见新鲜红斑、易碎的黏膜或较软的瘢痕。

3.2 肺部表现 肺部受累是GPA的主要特征之一，病程中有87%的患者出现肺部受累。咳嗽、咯血、胸膜炎是最常见的症状。最常见的X线表现是肺部浸润影和结节影，浸润影可为一过性，甚至可自行消退。结节影多为双侧且多发，常伴有空洞形成。CT能更好地显示肺部浸润和结节病灶。弥漫性肺泡出血并不常见，一旦出现致死率极高。约55%的患者由于支气管内病变和瘢痕导致通气障碍，部分患者肺活量和CO弥散功能减低。

3.3 肾脏表现 约70%～80%的患者在病程中出现不同程度的肾小球肾炎，表现为血尿、蛋白尿、细胞管型尿，重者可因进行性肾脏病变出现肾衰竭。常出现在肾外表现之后。不予治疗的肾功能异常患者平均生存期仅为5个月，即使给予合适的治疗，也有42%的患者需要血液透析和肾移植。患者在肾脏受累早期可无症状，随病情进展出现水肿、恶心等肾脏病相关症状。尿液镜检在评估疑似或确诊GPA患者中的作用尤为很重要，是评价是否存在活动性肾小球肾炎及鉴别红细胞来源的有效工具。

3.4 眼部表现 大约有60%患者有眼部受累。前睫状血管炎可出现角膜炎、巩膜炎、结膜炎。鼻窦炎可以侵犯眼眶引起上眼睑下垂、葡萄膜炎和视网膜血管炎。少数病例可以出现视网膜中央静脉阻塞。周边性角膜溃疡较为常见，由于与周边角膜与球结膜邻近，球结膜有丰富的血管、淋巴管和免疫活性细胞。另外，角膜缘血管终止于周边部角膜，血液中的循环免疫复合物可以停留在角膜缘血管末端，吸引炎性细胞和炎症介质，引起蛋白酶和胶原酶的释放，导致角膜基质溶解。眼科检查可见双结膜、巩膜充血，角膜溶解变薄，中央角膜混浊、水肿，局部刮片为水肿细胞及炎症渗出细胞，中性粒细胞为主。

3.5 皮肤表现 40%～50%的患者有皮肤表现，表现为结节、红斑、溃疡、瘀斑、紫癜、坏疽样脓皮病等，以皮肤结节较为常见，多出现在四肢两侧，结节硬，有触痛，表面鲜红或带紫色，中央可出现坏死性溃疡。皮肤病变与病情活动度平行。

3.6 肌肉骨骼表现 关节肌肉疼痛在患者中较为常见，关节病变主要为单关节病变、游走性关节炎、大小关节对称性或非对称性多关节炎。部分患者类风湿因子阳性，但骨质破坏和关节畸形极少出现。

3.7 神经系统表现 约1/3的患者出现神经系统病变，但很少为首发症状。以外周神经病变最为常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，表现为对称性的末梢神经病变。肌电图及神经传导检查有助于诊断。部分患者出现颅神经受累，其中第2、6、7对常见。极少数患者出现脑血管意外，包括大脑或脑干梗死、硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血。

3.8 消化道表现 常见的临床症状包括腹痛、腹泻、消化道出血，多与肠道溃疡有关。其他还包括胆囊炎、腹水、不愈合的肛周溃疡、胰腺炎及胰腺包块等。

3.9 其他 泌尿生殖系统受累不常出现，但其中任何部位均可受累，表现为出血性膀胱炎、坏死性前列腺炎、坏死性尿道炎、睾丸炎、阴茎坏死，尿液镜检和膀胱镜检查在诊断上尤为重要。6%～12%的患者出现心脏受累，最常见的表现为心包炎，患者可出现心包积液、胸痛，体检可闻及心包摩擦音。

4 辅助检查

活动期可有血沉加快、C反应蛋白升高、白细胞升高、轻度贫血、高免疫球蛋白血症及RF低度阳性等非特异性改变。典型病例中约90%的患者c-ANCA阳性，无肾脏病变者阳性率约为70%，其滴度可随病情缓解而下降或转阴。

鼻部受累患者CT可见鼻窦黏膜增厚，鼻窦腔内不规则管组织密度影填充。肺部受累患者于X线和CT可见浸润影及多发的大小不等结节影，部分伴有空洞形成。眼部超声提示玻璃体混浊，眼球壁局部增厚，CT球后肿物、眼眶内软组织影。

5 诊断

早期诊断尤为重要，对临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者，实验室检查c-ANCA阳性且组织病理学支持的患者即可确诊。但临床表现不典型且不易获得病理标本时，诊断有一定困难。

ACR1990年GPA分类标准为：①鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物；②胸部X线异常：提示结节、固定浸润灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿(＞5个红细胞/HP)或红细胞管型；④病理：动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿炎症。有2项阳性即可诊断GPA。

6 治疗

GPA的治疗原则为早期诊断、早期治疗，临床医师应该认识其临床多样性和疾病严重性，密切监测病情活动，预测与疾病及治疗相关并发症。

6.1 糖皮质激素 轻型或局限性早期者可单用糖皮质激素。活动期用泼尼松1.0～1.5 mg/(kg·d)，严重病例如中枢神经受累、呼吸道病变伴肺泡出血、进行性肾功能不全的患者，采用冲击治疗，1.0 g/d连用3 d，第四天改为口服。通常4～6周开始逐渐减量，以小剂量维持。

6.2 免疫抑制剂

6.2.1 环磷酰胺 口服起始剂量为2 mg/(kg·d)，也可静脉给予环磷酰胺200 mg，隔日一次。病情严重的患者给予环磷酰胺0.5～1.0 g/m2体表面积静脉冲击治疗，每3～4周1次。激素联合环磷酰胺是治疗GPA的经典治疗方法，环磷酰胺能够改善患者生存期，应用1年或数年后停药，患者仍能长期缓解。用药期间注意监测血常规、肝肾功、继发感染等药物不良反应。

6.2.2 硫唑嘌呤 为硫鸟嘌呤衍生物，是嘌呤代谢的拮抗剂。一般用量为2～2.5 mg/(kg·d)，每天总量≤200 mg。如激素联合环磷酰胺疗效不佳，可联合或更换使用硫唑嘌呤。

6.2.3 甲氨蝶呤 每周10～25 mg口服、肌内注射或静脉给药，毒副作用较轻微，用药同时需补充叶酸或亚叶酸以拮抗药物的副作用。常见不良反应为转氨酶轻度升高。可与环磷酰胺合并使用。

6.2.4 环孢素 抑制IL-2的合成，抑制T细胞激活，常规剂量为3～5 mg/(kg·d)，无骨髓抑制作用，但用药期间需注意高血压、高血钾、多毛、肾功能异常等不良反应。

6.2.5 霉酚酸酯 为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，能够选择性的阻断T细胞和B细胞的增殖，初始计量为1.5 g/d，维持3个月后减至1.0 g/d维持，肝肾毒性的副作用小于其他免疫抑制剂，用药期间应注意感染。

6.3 丙种球蛋白 静脉应用丙种球蛋白通过Fc介导免疫调节作用，同时具有抗病毒、细菌、中和抗体的作用，通常与激素及免疫抑制剂联用。一般300～400 mg/(kg·d)，联用5～7 d。

6.4 生物制剂 利妥昔单抗及肿瘤坏死因子拮抗剂均有报道对于GPA治疗有效，主要用于治疗难治性和复发性GPA，部分患者取得较好疗效，但目前缺乏更多的临床资料。

6.5 血浆置换和血液透析 危重患者、透析患者及严重肺出血、有抗肾小球基底膜抗体的患者可行血浆治疗，需与激素及免疫抑制剂联合应用。肾功能严重异常或急剧进展的患者需行血液透析治疗，部分患者经透析治疗可获得一定缓解，恢复肾脏功能。

7 预后

未经治疗的GPA预后较差，平均生存期为5个月，单用糖皮质激素可延长至12个月，激素和免疫抑制剂联用可以明显改善患者预后，8年生存率可达到80%。严重肺泡出血、肾功能衰竭、感染是主要死亡原因。