显微镜下多血管炎

何雅贤

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

显微镜下多血管炎(MPA)是一种主要累及小血管的系统性血管炎，包括小动脉、微小动脉、毛细血管及微小静脉，为坏死性血管炎，肺、肾脏经常受累，血管壁很少或没有免疫复合物沉积。1948年Davoson将MPA考虑为结节性多动脉炎的一个亚型提出，认为MPA患者存在节段性坏死性肾小球肾炎。该病平均发病年龄在50岁左右,男女比例为1.8∶1。84.6%的患者ANCA阳性，大部分为P-ANCA及MPO-ANCA。

1 发病机制

65%～85%的患者MPO-ANCA阳性，偶有PR3-ANCA阳性。在中性粒细胞活化过程中，MPO和PR3从原始颗粒转运至细胞膜，参与肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-8(IL-8)的生理反应。MPA中患者的肾脏病变与肉芽肿性多血管炎相似，提示ANCA在其发病中起到重要作用。MPO-ANCA和PR3-ANCA与中性粒细胞的同源靶点结合，活化中性粒细胞并放大其脱颗粒、呼吸爆发、一氧化氮产生、化学趋化、黏附分子表达等功能，造成内皮细胞黏附和血管损伤。抗MPO抗体可诱导伴有新月体形成的肾小球肾炎出现。MPO阳性的患者易发展为MPA，而PR3阳性的MPA患者较阴性患者病情更加危重，死亡风险更高。

2 病理

MPA主要累及小动脉、微小动脉、毛细血管和微小静脉，有时中、小动脉也可以受累。病理改变为局灶性坏死性全层血管炎，病变部位可见纤维素样坏死和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞的浸润。肾脏部位可见肾小血管的血管炎，出现以节段性坏死、坏死性新月体肾小球肾炎为主要特征的病理改变。免疫组化显示显微镜下多血管炎的患者，血管病变部位基本没有免疫球蛋白沉积，提示免疫复合物在发病机制中不起作用。电镜下可见轻度或无电子致密物沉积。肺部受累的特征性病理改变为肺毛细血管炎，可见肺泡间质组织破坏，毛细血管网结构完整性消失，肺泡内可见红细胞渗入，肺泡壁水肿，最终纤维素性坏死。肺泡间隔内中性粒细胞显著增多，伴有白细胞破碎，免疫复合物沉积罕见。皮肤活检可见真皮血管壁纤维蛋白样坏死，内皮细胞肿胀，血管壁及周围中性粒细胞浸润，伴有核尘，也可见淋巴细胞浸润。

3 临床表现

由于病理改变都倾向于累及小血管，所以显微镜下多血管炎与肉芽肿性多血管炎有许多相似的临床表现。常为急性起病，部分患者起病隐匿。病初症状多为发热、肌肉和骨骼疼痛、体重下降、关节肿痛、皮疹、乏力、食欲减退等，78%的患者有肾脏受累，约50%的患者出现肺部受累，57%的患者出现神经系统受累。

3.1 皮肤表现 以充血性斑丘疹及紫癜较为多见，此外还可表现为皮肤溃疡坏死、网状青斑、坏疽、肢端缺血、坏死性结节及荨麻疹等。

3.2 肾脏损害 肾脏受累最为常见，主要表现为镜下血尿、红细胞管型尿、蛋白尿和急剧恶化的肾功能不全。患者出现与肾脏受累相关的水肿、高血压，随肾功能不全进展，患者可能出现少尿、无尿。

3.3 肺部损害 MPA患者常出现肺部受累。弥漫性肺泡出血是最严重的表现，发生在12%～29%的患者中，伴随发生低氧血症。上呼吸道症状少见。多数患者急性起病，出现气促、呼吸窘迫、咯血，部分患者可仅表现为轻度呼吸困难、贫血，1/3的患者无咯血的症状。X线提示片状或弥漫性肺部浸润影，但无特异性表现。随病情进展，部分患者多年后出现肺间质纤维化。

3.4 神经系统损害 57%的患者出现神经系统损害，出现多发性单神经炎或多神经病，腓神经、桡神经及尺神经最常受累，表现为受累神经分布区麻木、疼痛，随病情进展出现运动障碍。中枢神经系统也可受累，常表现为癫痫发作。

3.5 消化系统损害 部分患者出现消化道受累，表现为胰腺炎、消化道出血，肠道缺血时可引起腹痛。小血管炎和血栓形成，造成的缺血可引起肠穿孔。

3.6 心血管系统损害 可累及心血管系统，导致胸痛、气短等冠心病、心功能不全的症状。临床上可见高血压、心肌梗死、心包炎等。

3.7 其他 部分患者可出现耳鼻喉及咽部受累，出现耳鸣、中耳炎、神经性听力下降及鼻窦炎、眼底出血、虹膜睫状体炎、巩膜炎及葡萄膜炎等。鼻部受累时易与韦格纳肉芽肿混淆。少数患者还出现睾丸炎导致的睾丸疼痛。

4 辅助检查

活动期患者血沉和C反应蛋白升高，提示存在急性炎症。C3、C4水平正常。血常规检查可见贫血，白细胞及中性粒细胞正常或升高，血小板升高。累及肾脏时尿液检查可见镜下血尿、蛋白尿及各种管型尿，可伴有肾功能异常。80%的患者ANCA阳性，其滴度高低与病情活动度相关。其中约60%为MPO-ANCA，常与肺部受累相关。其余40%的患者PR3-ANCA阳性。40%的患者抗心磷脂抗体阳性。组织活检病理，受累皮肤、肺、胃肠道可见小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎表现，于小动脉、微动脉、微静脉及毛细血管壁上可见多核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成。白细胞破碎性血管炎见于毛细血管后微静脉。肾脏受累可见肾小球毛细血管节段性纤维素样坏死、血栓形成和新月体，偶见中性粒细胞浸润。免疫学极少有免疫复合物沉积。受累肌肉和神经可见小到中等动脉的坏死性血管炎。

胸部X线片早期表现为无特征的双侧不规则结节片状阴影或小泡状浸润影，空洞少见，可见继发于肺毛细血管炎和肺泡出血的弥漫性肺实质浸润影，中晚期见肺间质纤维化。耳部受累时CT扫描检查可见中耳鼓室内及乳突气房内见密度增高影。

5 诊断

MPA不易诊断，目前尚无统一的诊断标准，临床表现多种多样，病情轻重程度不一。但患者出现系统性血管炎的一般特点，如反复的不明原因的发热，不明原因的肺、肾等多脏器受累，可触性紫癜，应警惕MPA。诊断同时需与韦格纳肉芽肿、系统性红斑狼疮及抗肾小球基底膜病等鉴别。结合临床表现及实验室检查，更建议组织病理进一步证实以确诊。如患者出现肺毛细血管炎、坏死性微量免疫性肾小球肾炎或皮肤白细胞破碎性血管炎，在排除感染性心内膜炎等其他诊断时，可确诊为MPA。仅根据ANCA或MPO-ANCA阳性作出诊断具有很高的风险。

以下情况有助于MPA的诊断：①中老年，男性多见；②具有上述起病的前驱症状；③蛋白尿、血尿、急进性肾功能不全等的肾脏损害表现；④伴有肺部或肺肾综合征的临床表现；⑤伴有胃肠道、心脏、耳、眼、关节等全身各器官受累表现；⑥ANCA阳性；⑦肺、肾活检有助于诊断。

6 治疗

MPA的临床表现和病情轻重程度各异，有的仅表现为轻微的系统性血管炎和轻微的肾功能衰竭，有的起病急骤，进展迅速，病程早期即出现肾功能衰竭，合并肺毛细血管肺泡炎则引起呼吸衰竭，因此该病的治疗根据病变范围、进展情况及病情活动程度决定。目前治疗分为3个阶段：第1阶段为诱导缓解期；第2阶段为维持缓解期；第3阶段为治疗复发。

6.1 糖皮质激素 糖皮质激素是MPA诱导缓解的一线治疗药物。对于有肺、肾受累的患者，常给予泼尼松60 mg/d口服，同时建议联合环磷酰胺。对于重症及肾功能急剧进展的患者，建议甲泼尼龙冲击治疗，0.5～10.0 g每日或隔日1次静脉滴注，3次为1个疗程，必要时1周后重复应用。一般服用4～8周，症状消失后逐渐减量，每1～2周减5～10 mg，最后减至15 mg/d时减量速度减慢，建议泼尼松减至10～20 mg/d维持2年或更长。单用激素治疗缓解率低，复发率高，因此建议同时联用免疫抑制剂。

6.2 免疫抑制剂

6.2.1 环磷酰胺 糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗的患者生存率较高。建议环磷酰胺作为首选治疗，口服用药为2～3 mg/(kg·d)，持续13周，或静脉用药0.5～1 g/m2(体表面积·月)，连续6个月。至病情稳定1～2年后停药观察。用药期间需监测血细胞计数及肝肾功能。

6.2.2 硫唑嘌呤 现常用的剂型为依木兰，为嘌呤代谢的拮抗剂，抑制DNA和RNA的合成，降低免疫细胞增生，下调免疫活性。多作为环磷酰胺后的序贯治疗，1～2 mg/(kg·d)口服，维持1年。

6.2.3 霉酚酸酯 用于维持缓解期和复发的MPA治疗，1.0～1.5 g/d，有一定疗效，停药后可能复发。

6.2.4 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤可抑制炎症，减轻炎症症状，10～25 mg/周口服，口服及静脉均可，注意监测肺部损害等不良反应。

6.3 丙种球蛋白 单用环磷酰胺疗效不佳者可联合静脉丙种球蛋白，剂量为400 mg/(kg·d)，连用3～5 d，部分患者有效，可改善肺、肾损害的临床症状，特别适合于合并感染、体弱、病重等无法应用糖皮质激素和细胞毒药物的患者。

6.4 血浆置换 患者体内存在抗肾小球基底膜抗体、出现肺泡出血或病程急性期存在严重肾脏病变时可考虑血浆置换。对于就诊时即已需透析的患者可能有益。应用同时需谨慎衡量血浆置换带来的风险及获益。

6.5 生物制剂 多用于治疗难治性或反复复发的患者，肿瘤坏死因子拮抗剂-α、CD20单抗，部分患者有较好疗效，但缺乏更多的临床资料证实。

6.6 其他 对于有肺泡大量出血和肾功能急剧恶化的患者，建议甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗同时采用血浆置换疗法，每次置换血浆2～4 L，1次/d，数日后依据情况改为隔日或数日1次，部分患者有效。如患者进入终末期肾病，需进行维持性血液透析或肾脏移植。对于肾脏损害的患者，如血压升高需严格控制血压。

7 预后

90%的MPA患者经治疗后得到改善，75%的患者完全缓解，约30%在1～2年后复发。本病预后取决于肾衰竭程度，引起死亡的主要原因是感染、肾衰竭和肺出血。