妊娠期甲状腺功能减低相关机制探讨

廖晗甦 龙俊青 黄飞燚 宁思婷 胡雪桦 彭晶 陈元芳 杨钦灵

（广西壮族自治区妇幼保健院 广西 南宁 530000）

随着我国孕妇平均年龄的增大，妊娠期甲状腺功能减退症在临床上发病率逐年升高，研究发现妊娠期甲状腺功能减退可引起相关的不良妊娠事假，如如自然流产、胎盘早剥、胎儿宫内生长受限、贫血、早产等，甚至影响到胎儿中枢神经系统的发育，临床对于妊娠期甲状腺功能减低越来越重视，但目前对于其病因的研究目前并不是清楚。

很多研究表明，Notch信号通路在机体中的作用广泛，早在胚胎时期就对各种干细胞的分化、神经系统细胞的发育以及器官的发育起到重要的调节作用[1]，Notch信号通路的增强或者激活，可以促进细胞的增殖，而Notch的抑制则可以使细胞表现在增殖速度减慢，甚至凋亡[2]。本研究主要通过检测妊娠期孕妇血清中Notch-1、Jagged-1相关蛋白含量，探讨其可能的机制。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1－12月就诊于我院产科门诊或产科病房孕妇50例，孕周（24～36）周，妊娠次数1～3次不等，孕妇年龄20～37岁。在妊娠后期(16～20 周)采集静脉血检测血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）水平，根据检测结果诊断为甲状腺功能减低孕妇25例，纳入观察组；甲状腺功能正常25例，纳入对照组。所有孕妇签署的知情同意之后，在妊娠后期(24～36周)空腹抽取静脉血5ml，使用西门子全自动化学发光免疫分析仪，采用化学发光法测定血清TSH、FT4水平。

1.2 诊断标准

本研究采用 201l 年美国甲状腺学会《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》及《中国甲状腺疾病诊治指南》的推荐标准，临床表现及既往病史表现为：容易疲劳、乏力怕冷、皮肤干燥、心动过缓、毛发稀疏等；血清学免疫发光法检测促甲状腺素TSH大于2.5mU/L（正常范围0.2mU/L～2.5mU/L），血清游离甲状腺素FT4在正常水平（7.5～21.1Pmol/L），诊断为亚临床型甲状腺功能减低；或低于7.5Pmol/L，诊断为临床甲状腺功能减低。

1.3 检测指标

孕妇于清晨空腹采集肘窝静脉血，免疫发光法检测血清中TSH、FT4含量；用Notch-1、Jagged-1蛋白ELISA试剂盒（TAKARA公司）方法检测血清中Notch-1和Jagged-1蛋白含量，根据产品说明书绘制标准曲线方程后计算得出相应结果；

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件，用二项二元Logistic回归分析比较两组患者的血清Notch-1、Jagged-1水平及其余基础指标水平与妊娠结局的关系。

2.结果

观察组孕妇Notch-1蛋白及RNA均比对照组降低观察组孕妇血清TSH含量与对照组相比明显升高，且FT4含量与对照组相比明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；在孕妇血清Notch-1蛋白检测结果中显示，观察组孕妇血清中Notch-1蛋白为（128.75±18.97）Pg/ml，显著低于对照组（225.62±24.63）Pg/ml，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时在RT-PCR检测Notch-1 RNA含量结果中发现，观察组孕妇血清中Notch-1 RNA含量比对照组明显降低[（3.15±0.62）VS（1.28±0.52）]，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表。

表 对照组、观察组孕妇血清各项指标比较（±s）

表 对照组、观察组孕妇血清各项指标比较（±s）

项目/组别 对照组 观察组 t P TSH（mU/L） 1.89±0.98 5.64±1.23 15.45 ＜0.01 FT4（Pmol/L） 18.73±4.56 13.57±8.72 3.4 ＜0.01 Notch-1 RNA（2-△△CT） 3.15±0.62 1.28±0.52 14.98 ＜0.01 Notch-1蛋白（Pg/ml） 225.62±24.63 128.75±18.97 20.19 ＜0.01

3.讨论

Notch基因是由Thomas Hunt Morgan在1971年首次发现，其一共存在Notch-1、2、3、4四种受体。其中Notch-1的作用较为明显，也是近些年来学者们的研究热点所在。Notch信号通路属于一条比较保守的信号通路，在细胞的增殖、分化以及凋亡中发挥着不容忽视的作用[3]。很多研究表明，Notch信号通路在机体中的作用广泛，早在胚胎时期就对各种干细胞的分化、神经系统细胞的发育以及器官的发育起到重要的调节作用[4]，Notch信号通路的增强或者激活，可以促进细胞的增殖，而Notch的抑制则可以使细胞表现在增殖速度减慢，甚至凋亡[5]。

本研究中妊娠期孕妇血清中Notch-1蛋白水平及其受体水平均低于对照组，说明妊娠期甲减的机制是跟Notch-1信号通路的活跃性降低有关。Notch信号通路受体蛋白的配体，同为Ⅰ型跨膜蛋白，脊椎动物中的Notch配体主要分为Delta-1和Jagged/serrate两种，目前发现人类的Notch信号通路配体主要有Dll1、3、4和Jagged1、2。有研究证实，Jagged1在人体中各种关键细胞，如骨髓减重质干细胞、造血干细胞、T、B淋巴细胞等均有表达，并且可以诱导淋巴细胞、胸腺细胞的分化，在机体各项机能的调解中起到重要作用[5]。

本研究提示我们下一步可针对Notch-1信号通路进行进一步研究，为防止妊娠期甲状腺功能减低提供新的思路。