腹腔镜联合药物治疗复发型子宫内膜异位症临床分析

刘阳 王良

（浙江大学医学院附属第二医院妇科 浙江 杭州 310009）

子宫内膜异位症是育龄期妇女的常见疾病，其发病机理至今尚未明确。目前子宫内膜异位症的主要治疗手段为手术治疗和药物治疗，但其治愈率低，复发率高，成为了困扰妇科医生最棘手的问题之一[1]。而复发型子宫内膜异位症的诊断和治疗，更是妇科医生探索的方向之一。本文对我院收治的57例复发型子宫内膜异位症采用腹腔镜手术治疗加术后促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合孕三烯酮治疗共6月，取得较好疗效，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 研究对象

200 4年1月－2017年1月我院收治的复发型子宫内膜异位症57例，患者年龄19～49岁，平均34岁。腹腔镜下诊断复发型卵巢巧克力囊肿55例，复发型盆腔子宫内膜异位症2例。其中第2次手术52例，第3次手术5例（该5例均因内异囊肿复发合并输卵管堵塞，患者要求腹腔镜输卵管造口）。血CA125高于正常范围（35U/ml）34例。根据美国生育协会AFS分期法，镜下AFS分期，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期38例。

1.2 方法

1.2.1 手术方式：57例患者中，1例子宫腺肌症合并右卵巢内异囊肿行子宫次切加囊肿剥除术后复发的患者和1例双侧内异囊肿术后左侧囊肿复发合并深部结节型的患者由于术中粘连严重，中转开腹手术，余55例均在腹腔镜下完成。

1.2.2 治疗方法：手术后7天内皮下注射GnRH-a（商品名：诺雷德）3.75mg，28天注射1次，共3次；再加用孕三烯酮（商品名：内美通）2.5mg，每周2次，共3月。用孕三烯酮期间同时加服护肝片。有生育要求者药物治疗结束后，可建议其尝试怀孕。

1.2.3 随访指标：术前（卵泡早期），术后1月，3月，6月，12月及以后每年复查血卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、肝功能、CA125；常规行妇科检查和阴道B超复发情况；了解月经情况，有无潮热、出汗等更年期症状出现，并采用双能X线骨密度测定以了解骨丢失情况。

1.3 疗效观察

（1）临床治愈：原有卵巢囊肿消失，疼痛症状消失，盆腔触痛结节消失，血CA125在正常范围。（2）临床有效：原有卵巢囊肿消失，疼痛症状较术前有所减轻，盆腔触痛结节缩小或触痛减轻，或血CA125较术前下降。（3）复发：阴道B超显示卵巢囊性肿块，囊液稠厚或有细条回声，3月未消退；疼痛症状、触痛结节复发或血CA125连续3月有上升趋势。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS10.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（±s）表示，进行t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 疗效评定

术后随访2～6年，临床治愈31例，临床有效18例，总有效率86.0%（49/57）；复发8例（其中2例术后6月内复发，6例均为术后1年后复发），再复发率14.0%。合并不孕的16例患者中，术后妊娠5例（31.25%）。

2.2 血性激素的变化

用GnRH-a期间，血雌二醇（E2）水平明显下降，平均53±10pmol/L，较用药前差异有统计学意义（P＜0.01）。血卵泡刺激素（FSH），黄体生成素（LH）也显著下降，较用药前差异有统计学意义（P＜0.01）。在用孕三烯酮期间，血雌二醇较前稍有回升，但基本维持在109±12pmol/L，较用药前差异有统计学意义（P＜0.01）。血FSH、LH有一定程度回升，但仍稍低于正常水平，较用药前差异无统计学意义（P＞0.05）。停药后6月时大部分患者恢复至术前水平，见表1。

表1 患者用药前后血性激素水平变化

2.3 血CA125的变化

34例血CA125高于正常范围的患者，其中22例在术后1月恢复到正常范围；6例在术后3月恢复致正常范围；6例在术后3月较术前有所下降，但术后6月、12月发现重新升高，后证实为再次复发。4例患者血CA125术前虽都在正常范围（35U/ml）内，但较首次手术后有升高趋势，在再次手术加药物治疗后再次下降。血CA125术前和术后3月、6月、12月的差异均有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.4 月经情况

用GnRH-a期间，闭经54例，闭经率94.7%，不规则点滴状出血3例。用孕三烯酮期间，闭经39例，闭经率68.4%，不规则点滴状出血8例，少量月经10例。月经恢复时间为28～89天，平均47天。

2.5 不良反应

用GnRH-a期间，出现更年期症状9例，其中3例症状严重无法忍受者，反向添加雌激素治疗（利维爱1.25 mg/d）；全部患者肝功能无明显改变；用孕三烯酮期间，出现更年期症状2例，程度较轻，无须治疗；肝功能明显异常2例（ALT＞100U/L），轻度异常7例，均于停用孕三烯酮后1～3月，恢复正常；出现恶心、纳差6例；体重增加9例，7例于停药后6月内体重恢复至术前水平。患者骨密度在用GnRH-a后1月时没有明显改变，部分患者在用GnRH-a第3月时呈轻度下降；在服用孕三烯酮期间，大部分患者骨密度维持在用GnRH-a第3月的水平，5例患者出现继续骨密度下降情况，4例患者骨密度稍有回升，停药后6月，骨密度基本恢复正常水平。骨密度术前和术后的变化差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 患者手术前后骨密度和血CA125水平变化

3.讨论

3.1 子宫内膜异位症复发的相关因素与机制

Barbieri等[2]提出，内膜细胞反流入盆腔后或经体腔生化间变，产生较多CA125抗原，是子宫内膜异位症患者血CA125升高的原因。此外，子宫内膜异位症患者多伴炎症，亦增加了CA125抗原。本文中血CA125高于35U/ml为34例，占59.6%，4例血CA125虽＜35U/ml，但复发后有升高趋势。另外，本组中5例患者血清CA125早于内异复发的体症或B超表现1～6月出现升高趋势。以上说明本组患者血CA125在预测和诊断子宫内膜异位症复发上有显著意义，可以作为监测内异复发的指标之一。

本组患者中AFS分期Ⅲ～Ⅳ期38例，占66.7%；首次手术为双侧卵巢内异囊肿的为25例，占43.9%。说明重度子宫内膜异位症可能疾病本身更具进展性和活动性；此外，重度子宫内膜异位症盆腔粘连严重，手术困难度增加而使手术不彻底导致手术后病灶残留；或重度子宫内膜异位症侵袭组织较深的病灶、未识别的病灶较多等，都是导致复发率增高的原因[3，4]。

复发的病理机制可能下列因素有关：周围组织纤维化阻止药物到达；内异细胞内含低量的激素受体敏感性低；细胞生长主要受局部生长因素调节而非激素影响[5，6]；某些内膜异位种植组织经短期激素治疗后仍保持其正常的超微结构而无退变现象；子宫内膜细胞可以在种植部位继续存在，甚至在形态上完全消退后仍然存活[7]。

3.2 复发型子宫内膜异位症的腹腔镜手术治疗特点：

一般认为，复发型子宫内膜异位症患者伴中或重度盆腔粘连，故主张采用开放手术。但本文中发现即使首次为开放手术，再次手术亦可在腹腔镜下完成。而且目前腹腔镜手术技术的不断提高和手术器械的改进，并且有放大效应，且能伸到病灶深部，故反比开放手术更有利于清除病灶和分离粘连，使手术更加彻底。

手术所致的肠粘连则应酌情处理，不必把全部粘连一一松解，较疏松或容易引起肠梗阻或已经引起肠梗阻症状的的粘连，应适当分离。分离肠管腹壁粘连时，尽量避免损伤肠管浆膜面[8]，对于再次手术治疗亦应严格掌握适应症，不主张多次手术，2次手术再复发者可采用囊肿穿刺或联合药物治疗，尚有待进一步研究。

3.3 复发型子宫内膜异位症术后药物治疗：

手术只能去除肉眼可辨认的病灶，一些微小病灶或较深的病变则无法彻底清除，术后受体内雌激素影响而致复发[9]，故手术后巩固性药物治疗是必不可少的。目前治疗子宫内膜异位症的药物主要有GnRH-a、孕三烯酮、米非司酮、达那唑、避孕药[10]等等。GnRH-a是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物，其副反应主要是低雌激素水平引起的一系列更年期症状，部分患者需要反向添加治疗[11]，并且价格昂贵，大部分患者因此而不能坚持用完半年的规定疗程治疗[12]。孕三烯酮是19-去甲基睾酮衍生物，其治疗子宫内膜异位症具有双重作用，一方面它可抑制垂体分泌和释放FSH和LH，降低血清雌二醇水平，控制子宫内膜及异位病灶生长；另一方面它能与血中的雄激素结合蛋白结合，使血液中游离雄激素水平升高，抑制异位子宫内膜，导致异位病灶萎缩、吸收。但长期应用可以出现雄激素增高与肝功能损害，亦限制了其较长期的临床应用。

本文采用腹腔镜术后GnRH-a 3月加孕三烯酮3月治疗复发型子宫内膜异位症，疗效满意，通过两种药物的不同作用机制，更好地预防子宫内膜异位症的复发。方案既大大减低了GnRH-a长时间应用而造成的低雌激素所致更年期症状和骨量丢失情况，亦避免了孕三烯酮长期应用导致的肝功能损害，使患者依从性更好。另外，相对于半年GnRH-a治疗，其费用相对较低，能为大部分患者所接受。