同型半胱氨酸水平对急性缺血性脑卒中后认知功能障碍的预测价值

汤香 刘三姣 章璐璐 方琪 蔡秀英（通讯作者）

（苏州大学附属第一医院神经内科 江苏 苏州 215006 ）

急性缺血性脑卒中（acute cerebral infarction，ACI）是临床上常见的一种脑血管疾病。卒中后认知功能障碍（Poststroke cognitive imPairment，PSCI）是严重影响患者生活质量及生存时间的重要因素[1]。目前尚无明确的PSCI的诊断标准，除了以临床症状和认知心理评估为依据外，尚缺乏有效的生化和影像等辅助诊断指标。PSCI的规范化管理，强调早期筛查评估，以防止认知损害进展为痴呆。研究发现，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与ACI的发生及PSCI相关[2，3]。本文拟通过检测ACI患者血清Hcy水平，探讨其与认知功能障碍的关系，为急性脑梗死后认知功能障碍预测及早期辅助诊断提供依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月－2019年2月我院神经内科住院治疗的ACI患者111例。纳入标准：（1）符合ACI 的诊断标准[4]；（2）发病时间＜72小时，且接受规范化治疗；（3）无精神病病史和沟通交流障碍；（4）患者或其家属签署知情同意书，获医院伦理委员会的审核批准。排除标准：（1）就诊前1个月有抗感染、免疫制剂及激素等治疗史；（2）原因不明、继发性脑梗死或存在其他影响实验指标疾病；（3）有心、肝、肾等严重性疾病。

1.2 方法

1.2.1 Hcy标本采集及测定 所有入组患者均根据发病原因、时间类型及病情严重程度予以规范化治疗。入院后第2天清晨空腹静脉采血，离心，即时分离血清。采用免疫散射比浊法测定血清中hcy水平。Hcy正常参考值为0～15µmol/L，高于15µmol/L定义为高Hcy血症。一共纳入111例ACI患者，按照血清Hcy水平进行分组，其中，正常Hcy组（Normal Hcy）共66例，高HCy组（High Hcy）共45例。

1.2.2 认知功能评估 在发病后10天采用简易智能精神状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）对患者进行认知功能评价。MMSE评估认知功能，总分30分，≥27分为正常，＜27分为认知功能障碍，21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度。MMSE包括定向力（时间和地点定向力各5分）、记忆力（3分）、注意力及计算力（5分）、回忆（3分）和语言能力（9分）。MoCA评估认知功能，总分30分，≥26分为正常。MoCA包括视空间/执行功能（5分）、命名能力（3分）、延迟回忆/记忆（5分）、语言能力（3分），抽象思维（2分），注意力（6分）以及定向力（6分）。

1.3 统计学方法

采用SPSS20和GraPhPad Prism 6对资料进行分析。计量资料用（±s）表示，绘制受试者工作特性曲线(ROC曲线)，分析Hcy检测的准确性。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 入组ACI人群认知功能评分比较

按照MMSE评分，入组的111例ACI患者中，存在认知功能障碍的患者为50例，占45.04%，见表1。

表1 入组ACI人群认知功能评分比较

2.2 高Hcy组与正常Hcy组一般资料比较

根据Hcy水平，对ACI进行分组，分为正常hcy组（NHcy）和高Hcy组（HHcy）。两组性别、年龄和文化程度差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 高Hcy组与正常Hcy组MMSE和MoCA总分结果比较

正常Hcy组MMSE和MoCA总分显著高于高Hcy组（P=0.0058，P=0.0045），见表2。

2.4 高Hcy组与正常Hcy组MMSE和MoCA各子项结果比较

MMSE评分中，与正常Hcy组相比，高Hcy组在记忆力、注意力及计算力、回忆能力和视空间这四项子项得分降低，差异均有统计学意义（P=0.0313，P=0.0111，P=0.0052，P=0.0307），而在时间地点定向力和语言能力得分方面无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组人口学信息与认知神经心理测试评分

MoCA评分中，与正常Hcy组相比，高Hcy组在视空间/执行功能、记忆力、语言、抽象能力、和注意力及计算力这五项子项得分降低，差异均有统计学意义（P=0.0245，P=0.01，P=0.0249，P=0.0038，P=0.0365），而在时间地点定向力和命名得分方面无统计学差异（P＞0.05），见表2。

结合MMSE和MoCA子项认知域的比较，结果提示高Hcy组的认知损害主要表现在记忆力、视空间执行功能、注意力及计算力这三个认知域。

2.5 高Hcy组认知功能障碍严重程度与血清Hcy水平的相关性分析

分析高Hcy组MMSE和MoCA总分与血清Hcy水平的相关性，结果显示Hcy水平与MMSE评分成负相关，相关系数r为-0.3674（P=0.0130）；Hcy水平与MoCA评分成负相关，相关系数r为-0.2964（P=0.0480）（图1）。结果提示Hcy水平越高，认知损害越重。

图1 MMSE和MoCA评分与血清Hcy水平的相关性分析

2.6 Hcy诊断急性脑梗死后认知功能障碍的性能评价

通过采用ROC曲线下面积（AUC）分析检测方法用于诊断ACI后认知功能障碍的准确性，AUC为0.743。预测ACI后认知功能障碍的最佳阈值点为18.2µmol/L，敏感性为52.9%，特异性为10.7%见图2。

图2 血清Hcy预测认知功能（MMSE）的ROC曲线

3.讨论

研究发现，卒中使患者发生痴呆的概率增加4～12倍[5-6]。我国卒中后认知障碍总体发病率高达80.97%[7]。卒中后认知障碍严重影响了卒中患者的生存质量[6]。在本文中，纳入了111例ACI患者，卒中后认知障碍的发生率为45.04%，也进一步证实卒中后认知障碍在我国的高发生率。

卒中后认知功能障碍使痴呆发生的时间提前10年[8]，因此，早期筛查、早期诊断PSCI高危人群，及时进行干预至关重要[9]。2017年中国第一部《卒中后认知障碍管理专家共识》，指导卒中后认知障碍的规范化管理，同样强调早期筛查评估、防止认知损害早期进展为痴呆[1]。然而，目前PSCI的诊断主要参考临床症状和认知心理测评，缺乏有效的生化和影像等辅助诊断指标。

血浆中Hcy水平反映了三种B组维生素（叶酸、维生素B12和B6）的功能状态。血液中增加的Hcy刺激血管壁可引起动脉损伤，是大动脉粥样硬化的独立危险因素。高Hcy可使脑卒中的风险增加至少2.5倍[10]。血浆高Hcy是老年人认知下降、痴呆和阿尔茨海默病的可干预的独立危险因素之一[2]。高Hcy血症对认知障碍的影响程度和对不同认知领域的影响目前研究结果不一致。血管性认知障碍主要在视空间与执行功能、注意力、语言能力、定向力与延迟回忆这几项认知域相关[11]。本文发现在ACI患者中，高Hcy组的MMSE及MoCA总评分显著低于正常Hcy组，提示高Hcy组整体认知功能显著低于正常Hcy组。进一步认知子项评分结果显示：高Hcy的ACI患者在记忆力、视空间执行功能、注意力及计算力这三个认知领域功能障碍更明显。

Hcy影响认知功能的机制目前有多种假说，包括增加氧化应激、降低DNA甲基化、损伤血管和增加淀粉样蛋白的生成量等[12]。B族维生素作为简单、平价和安全的治疗方式，可能改善高Hcy带来的认知损伤[2，13]。因此，检测急性脑梗死患者的Hcy水平有利于帮助预测PSCI高危人群，及时给予补充叶酸、维生素B12降低Hcy水平可提高患者认知功能，降低PSCI的发生。

综上所述，ACI患者血清Hcy水平与认知功能密切相关。早期筛查、监测Hcy水平对防止ACI患者发生认知功能障碍具有重要意义。本次发现ACI患者Hcy与认知功能的相关性，但具体机制还需要进一步探讨，未来需进一步探讨早期补充叶酸和维生素B12进行降Hcy治疗对改善ACI认知功能的有效性。