芪独合剂改善缺血性脑卒中恢复期患者神经缺损程度、颈动脉粥样硬化、血管内皮生长因子临床研究*

胡汉楚，张 征，王赤华

1.湖北省黄冈市中医医院内科(黄冈 438000)；2.湖北省黄冈市中医医院骨科(黄冈 438000)；3.湖北省黄冈市疾病预防控制中心检验科(黄冈 438000)

脑卒中是我国临床上致残、致死的主要神经系统疾病之一，以缺血性脑卒中 (Ischemic stroke,IS)为最常见的类型，约占70%[1]。临床上多根据病程进展分为急性期、恢复期、后遗症期，患者急性期进行溶栓、抗凝治疗后2周至6个月进入恢复期，是意识、言语、运动等功能恢复的关键时期，患者在此阶段大多伴有不同程度的神经功能障碍，其积极治疗是影响预后的关键[2]。现代医学认为，IS的发病机制复杂，与脂质代谢、血管内膜损伤、血流动力学异常、血小板聚集等有关，其中脑血流灌注障碍造成大脑缺血、缺氧是其发病的关键机制[3]。目前，西医临床多给予抗血小板、神经保护、早期抗凝等为主，可一定程度上促进病情恢复，优化患者损伤的神经功能，但患者往往会留下肢体功能障碍等后遗症，预后效果并不理想[4]。相比而言，中医药在保护脑神经元、提高脑组织血液灌注、抗凝、抗动脉粥样硬化、促进血管新生、降脂、抗炎等方面优势凸显[5]。中医学认为，中风病恢复期患者多因肝肾不足，气血亏虚，血行迟缓而无力，瘀血内停，痰浊内生，脉络痿痹，蒙蔽清窍，筋脉、髓海失养所致[6]。本文结合IS恢复期患者 “气虚血瘀、络脉痹阻”的病机特点，以神经缺损程度、颈动脉粥样硬化、血管内皮生长因子变化为切入点进行观察，分析以芪独合剂进行治疗的临床效果，现报道如下。

资料和方法

1 一般资料 将2018年3月至2019年3月我院收治的110例缺血性脑卒中恢复期患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组患者55例，男30例，女25例；年龄40～80岁，平均年龄(64.22±3.10)岁；体质量指数(22.74±3.16)kg/m2;发病至入院时间(6.42±0.34)h；病程2～6个月，平均(3.21±0.42)月；梗死部位:颞叶区7例，基底核区侧脑室体旁丘33例，双侧额叶15例；观察组55例，男32例，女23例；年龄42～80岁，平均年龄(65.31±2.85)岁；体质量指数(23.04±3.05)kg/m2;发病至入院时间(6.37±0.32)h；病程2～6个月，平均(3.15±0.36)月；梗死部位:颞叶区9例，基底核区侧脑室体旁丘32例，双侧额叶14例；两组患者的一般资料经SPSS 25.0分析，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准：①西医诊断符合《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南 (2014版)》[7]中有关脑梗死恢复期的诊断标准，并经脑CT或 MRI等影像学检查确诊。②中医诊断符合《中风病诊断与疗效评定标准 (试行)》[8]中有关气虚血瘀、络脉痹阻证中风病的标准确诊。

病例纳入标准：①患者首次发病，在入院24 h内通过MRI检查、颅脑CT等影像学检查确诊为缺血性脑卒中；②符合上述诊断标准；③出现局灶性神经功能缺损；④发病时间在2～6个月，处于脑卒中恢复期；⑤偏身麻木，半身不遂，口眼歪斜，口角流涎，肢体无力，面色萎黄，言语不利，感觉障碍，易疲劳乏力，自汗，舌质偏黯，苔白腻，边有齿痕，脉沉细涩；⑥能配合进行相关检查，意识清晰；⑦研究经医学伦理会审批通过，患者及家属签署知情同意书。排除标准：①入院期间接受动静脉溶栓、机械取栓治疗者；②依从性差或无法配合测试研究者；③有脑出血病史者；④合并急性心肌梗死、慢性充血性心力衰竭等器质性心脏疾病者；⑤有病毒性脑膜炎、蛛网膜下腔出血、颅骨缺陷等疾病者；⑥肝肾功能不全、免疫系统、血液系统疾患者；⑦合并有其他脑器质性病变者。

2 治疗方法

2.1 对照组：对照组患者恢复期针对性给予运动功能、言语功能、吞咽功能等康复训练治疗，并积极控制患者血压、血糖、血脂，给予降低颅内压、营养脑神经、维持电解质平衡、抗血小板等对症治疗，药用尼莫地平、甘露醇、奥扎格雷钠、依达拉奉、阿托伐他汀、阿司匹林等。

2.2 观察组：观察组患者在对照组治疗基础上加用芪独合剂口服，处方为：黄芪30 g，独活、赤芍、丹参、党参、白蒺藜各15 g，当归、地龙各12 g，防风、天麻、木香、红花各10 g，鸡血藤、川芎、川牛膝、桑寄生、泽泻、葛根、龟板各20 g，陈皮8 g，三七末、甘草各6 g。随症加减，乏力甚者加入炒白术15 g；瘀血甚者加入桃仁15 g，三棱9 g；风邪甚者加入荆芥15 g；情志不畅者加入合欢皮15 g，郁金20 g；腰膝酸软甚者加入菟丝子、杜仲各15g；血压高甚者加入决明子15 g，钩藤9 g；肢端麻木者加入桑枝15 g，木瓜20 g，伸筋草12 g；痰多者加入法半夏15 g，瓜蒌12 g；每日1剂，去渣取汁后分3次内服，两组均以1个月为1个疗程，连续用药2个疗程。

3 观察指标 ①治疗前、治疗1个月、治疗2个月后参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[9]中美国国立卫生研究院卒中量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)对患者的神经功能缺损程度进行评定，评分降低，神经功能缺损程度减轻，神经功能恢复程度越好。②治疗前后采用Fugl- Meyer 运动功能评估(Fugl-Meyer motor assessment,FMA)对运动能力相关的17个项目按照程度不同给予0，1，2分评价，总分34分，评分越高，运动能力越好；用改良Barthel指数(Modified barthel index，MBI)[10]评定日常生活能力，满分100 分。生活基本自理(≥60分)；生活部分自理(40～60 分)；生活需要很大帮助(20～40 分)；生活完全不能自理(<20分)，评分愈高，日常生活能力越好。③治疗前后采用采用APOGEE 2800 型号彩色多普勒超声显像仪(武汉贝斯蔻医疗科技有限公司)检测颈动脉内膜中层厚度(Intima-media thickness，IMT)、斑块面积。④治疗前后采用经颅及周围血管多普勒诊断系统在病灶侧颞窗探测大脑中动脉(Middle cerebral artery，MCA)，记录平均血流速度(Vm)、舒张末期血流速度(Vd)、收缩期峰值血流速度(Vs)。⑤治疗前、治疗1个月、治疗2个月后采用双抗体夹心法测定外周血清中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平变化，试剂盒购自中国南京博尔迪生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行。

4 疗效标准[8]①基本痊愈：患者症状基本消失，NIHSS评分降低91%～100%，运动能力、日常生活能力、影像学检查基本复常。②显效：症状、运动能力、日常生活能力、影像学检查等明显改善，NIHSS评分下降40%～90%。③进步：NIHSS评分降低18%～39%，各方面有所好转。④无效：达不到有效标准。

5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件分析本文数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，组间对比用独立样本t检验，相同标本在不同时间点的重复测量结果，采用方差分析；P<0.05表示差异具有统计学意义。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 观察组、对照组的有效率分别为90.91%(50/55)、76.36%(42/55)，以观察组有效率升高明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效对比[例(%)]

注：与对照组比较，△P<0.05

2 两组患者神经功能缺损程度NIHSS评分比较 观察组患者治疗后的神经功能缺损程度较对照组明显减轻。治疗1个月、治疗2个月的NIHSS评分显著低于治疗前及对照组，差异比较具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者神经功能缺损程度NIHSS评分比较(分)

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

3 两组患者治疗前后运动功能FMA评分、日常生活能力Barthel指数对比 观察组患者治疗后的运动功能、日常生活能力改善优于对照组，FMA评分、Barthel指数评分均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后运动功能FMA评分、日常生活能力Barthel指数对比(分)

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

4 两组患者颈动脉粥样硬化斑块对比 观察组患者治疗后的颈动脉粥样硬化改善优于对照组，斑块IMT厚度、斑块面积均显著小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者颈动脉粥样硬化斑块对比

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

5 两组患者治疗前后脑血流动力TCD各项参数比较 观察组患者治疗后的脑血流改善优于对照组，Vm、Vd、Vs均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后脑血流动力TCD各项参数比较(cm/s)

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

6 两组患者血管内皮生长因子VEGF水平比较 观察组患者治疗1个月、治疗2个月的VEGF水平显著高于治疗前及对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者血管内皮生长因子VEGF水平比较(ng/L)

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，△P<0.05

讨 论

中医学认为，IS属“中风”的范畴，恢复期患者因急性期正气奋起抗邪，元气耗伤更甚，加之素体肝肾不足，气血亏虚，故常见体虚羸弱、气血耗伤更甚之象，气虚则痰聚血停，阻滞于络脉[11]。可见，气虚血瘀、络脉痹阻是IS恢复期的关键病机，治宜益气活血、通利脉络。本文所用芪独合剂方中黄芪功在补气升阳，使气足则血行顺畅，络脉不瘀，气升则头脑清灵，还可增强固表御邪之功；大量基础研究证实，黄芪的有效成分可有效缓解患者病灶区缺血、缺氧状况，在一定程度上减轻损伤神经元的变性坏死，减少脑梗死面积，缓解细胞凋亡，促进神经元修复[12]；独活善祛风除湿、消痹止痛，防止外风内袭引动内风，还可增强祛痰化湿之功；防风穿通于营卫气血之间，长于散风祛邪；加用党参增强补气血、生津液之功，使气血、津液生化有源，气行血行，筋脉得以濡养；天麻、白蒺藜可疏肝平肝、息风止痉；当归补血养血；红花、赤芍化瘀通络；红花注射液可能通过提高缺血梗死部位趋化因子的表达而促进缺血性脑卒中内源性修复[13]；鸡血藤质润行散，色赤入血，功可活血通脉、养血息风；川芎化瘀通络，川芎嗪能够透过血脑屏障而对各种全脑或局灶性缺血-再灌注损伤发挥显著的保护作用；川牛膝穿行上下以行血、活血，引血下行，善于将冲逆脑户的气血引入于下，增强逐瘀通经之功；三七功可活血化瘀、通脉活络；三七总皂苷具有良好的神经保护作用，其应用能明显降低模型鼠的行为学评分及脑梗死百分率，抗炎症反应可能是其在抗缺血/再灌脑损伤中发挥作用的关键药理学机制[14]；丹参功可养血活血，祛瘀止痛，凉血消痈；丹参酮通过抑制炎性细胞的活化过程、抑制细胞相关凋亡诱导因子的表达、抑制氧化应激过程等途径发挥脑缺血保护作用[15]；地龙性味咸寒，可清热祛风、通行经络；地龙含有丰富的纤溶酶和蚓激酶，具有显著的抗凝血、抗血栓、降纤、溶栓作用；桑寄生主入肝肾，可补益肝肾，使筋骨得养则肢体灵活；泽泻利水渗湿，佐助祛湿，利于明显减轻脑水肿；葛根解肌，清解肌腠间之风邪；龟板阴柔，功在育阴潜阳，滋阴熄风；木香、陈皮健脾和中、行气护胃；甘草和中调药，诸药配伍，活血而不伤血、补血而不滞血，且温而不燥，滋而不腻，共奏养血息风、益气活血、化瘀通络之效，使气血足，筋肉、脑髓得养，痰湿除，头脑清，气血行，络脉、脑窍通。本研究中，观察组患者神经功能修复程度更好，运动功能、日常生活能力改善较对照组更明显，这证实，加用芪独合剂在修复受损的神经功能、提高运动能力、日常生活能力方面具有更好的效果，更利于促进预后恢复，减少后遗症的发生，优于单纯西药治疗。

临床研究认为，颈动脉粥样硬化斑块是导致IS发生的最主要病因之一，脑血流灌注障碍是导致本病发生的根本原因，瘀血是其形成的核心病理因素，患者多存在血液黏滞性增高、血液流变学障碍、血管内皮受损等表现，而导致脑部血管狭窄或闭塞，则脑血流量减少，脑组织血液灌注不足，则会形成血栓，极易引起脑部动脉供血区局部脑组织缺血缺氧、梗死[16]。现已明确，IMT增厚、颈动脉粥样硬化斑块面积增大可引起颈动脉部分或完全狭窄，导致血管远端血流变缓，脑组织灌注降低，进而出现低灌注性梗死，形成脑缺血性疾病[17]；另外，颈内动脉是负责给脑组织供应血液的主要血管，颈内动脉内的血流速度和阻力能够直接反映出脑部血供状况。本研究中，观察组患者治疗后IMT、斑块面积及血流速度Vs、Vd、Vm改善更明显，提示加用芪独合剂更有助于减少颈动脉粥样硬化斑块，并能在一定程度上提高颈动脉粥样硬化斑块的稳定性，抑制斑块进展，且更利于改善脑血流速度，提高脑灌注量，改善脑梗死病灶区的供血，从而改善脑内环境，促进脑细胞修复，恢复神经功能。另外，本文深入分析进一步发现，观察组患者血清中VEGF水平升高更明显，现代医学认为，VEGF是一种糖基化分泌性多肽因子,可直接参与缺血、缺氧组织或器官的血管内皮细胞增殖和血管生成。相关研究发现，VEGF水平上调具有促进血管、神经生成，改善脑缺血，保护神经的作用，神经干细胞、神经元和星形胶质细胞的数量增加，参与神经发生、缺血后脑血管修复等过程，对脑梗死后神经损伤具有较强的修复作用[18]；由此可见，加用芪独合剂的观察组患者血管再生恢复情况更好，可更有效地促进新生血管形成。现代药理研究证实，黄芪多糖可能通过减少炎症因子水平，起到稳定颈动脉粥样硬化斑块的作用[19]；人参皂苷通过降低脑微血管内皮细胞系长链非编码RNA 的表达量，从而上调VEGFA、VEGFR2的表达，并显著促进了血管新生[20]。丹参能通过保护内皮细胞功能、抗斑块形成、抗氧化、扩张血管、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度等多靶点途径发挥抗动脉粥样硬化作用[21]；当归、川芎等均能通过抗凝血、抑制血小板聚集、扩张血管等作用改善局部组织血液微循环，提高脑组织血液灌注，从而改善预后。

综上所述，芪独合剂谨守病机，全方攻补兼施，使气旺、瘀消、络通，在修复受损的神经功能、抑制颈动脉粥样硬化斑块的发生发展等方面具有理想效果，利于增加脑血流量，促进新生血管形成和神经再生，改善神经功能和预后状况，值得进行临床应用。