多发性骨髓瘤采用以万珂为主的联合化疗方案的临床疗效比较

陈丽 胡慧仙 翁翔 雷艳敏

321000金华市中心医院，浙江 金华

近年来，随着恶性肿瘤发病率逐渐上升，人口老龄化日趋严重，多发性骨髓瘤(MM)已逐渐成为威胁人类生命健康的主要杀手。迄今为止，该疾病仍不可治愈。MM 是浆细胞克隆性增生的血液系统恶性肿瘤，其恶性程度高，缓解率低。目前MM 的主要治疗方式为化疗，化疗方案较多，传统的化疗方案包括TD(沙利度胺、地塞米松)，MP/MPT(马法兰、泼尼松/马法兰、泼尼松、沙利度胺)，VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)等。万珂-注射用硼替佐米，是一种蛋白酶体抑制剂，作为一种新型靶向治疗药物，近年来被广泛应用于临床化疗中，作用越来越被临床医师肯定，尤其是血液科医师。本研究观察采用PCD方案与PD方案治疗MM的临床疗效及安全性，以推动社区医院MM的治疗，并指导临床工作。

资料与方法

2015年8月-2019年8月收治MM 患者102例，经骨髓形态学、免疫球蛋白及临床症状等确诊，随机分为两组。观察组48例，男40例，女8例，年龄46～80 岁，平均(63.25±6.14)岁。对照组54例，男38例，女16例，年龄43～82 岁，平均(65.15±6.04)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

治疗方法：①观察组使用万珂-注射用硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，皮下注射第1、4、8、11天；环磷酰胺200 mg/(m2·d)第1、4、8、11天，静脉推注；地塞米松20 mg/d，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12 天，静脉滴注。②对照组使用万珂-注射用硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，皮下注射第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg/d，第1～2 天、第4～5 天、第8～9 天、第11～12 天，静脉滴注。所有患者均常规给予预防性抗疱疹病毒治疗(伐昔洛韦0.3 g/次，2 次/d，口服)，化疗过程中使用奥美拉唑保护胃黏膜，托烷司琼中枢止吐，加用还原型谷胱甘肽保护肝功能、水化保护肾功能等对症治疗。两组患者均治疗2 个疗程，每个疗程28 d。

观察指标：对比两组患者治疗后的临床疗效与化疗期间的不良反应。不良反应情况包括感染、消化道症状、周围神经毒性-周围神经炎、血细胞毒性，统计不良反应发生率。

疗效判定标准：①显效：治疗结束后，评估两组患者M 蛋白等指标，患者M蛋白(血清及尿液)消失，骨髓检查浆细胞＜5%，溶骨性病变大小和数量未增加。②有效：轻链型的骨变情况没有严重恶化，患者尿M 蛋白的降低幅度标准≥50%。③无效：骨变的范围扩大，尿M蛋白没有显著降低。有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

统计学方法：数据采用SPSS 17.0 软件分析；计数资料[n(%)]表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

两组治疗效果比较：观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.279，P＜0.05)。见表1。

两组患者化疗期间不良反应情况比较：观察组感染发生率显著高于对照组，差异有统计学(χ2=4.597，P＜0.05)。外周病变主要表现为肢端麻木、感觉减退，经营养神经治疗后上述症状好转，按期化疗。观察组出现外周神经病变11例，对照组出现10例，其中Ⅰ～Ⅱ级17例，Ⅲ～Ⅳ级4例。两组神经毒性不良反应情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均出现胃肠道反应，如恶心呕吐、腹胀、腹泻、便秘、肠梗阻等。胃肠道不适经止吐、止泻治疗后好转。肠梗阻则予以禁食、胃肠减压，纠正水、电解质紊乱，维持酸碱平衡，防止感染，暂停化疗后好转。观察组胃肠道反应发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=1.071，P＜0.05)。两组患者在使用硼替佐米联合化疗2 个疗程治疗过程中出现带状疱疹6例，其中患者在使用硼替佐米联合化疗1 个疗程后出现带状疱疹1例，带状疱疹经更昔洛韦抗病毒、营养神经等药物治疗后好转。两组带状疱疹发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组出现血液系统不良反应29例，主要表现为贫血，经对症治疗后均恢复，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均有乏力、水肿，皮疹，脱发等情况，治疗结束后均恢复正常。见表2。

讨 论

MM 是常见的血液系统恶性浆细胞疾病，可表现为贫血、出血、骨痛和肾脏功能受损，起病比较隐匿，由于老年人发病较多，起病时常常入住如骨科、风湿科、肾内科等非血液科科室，常因“肾脏功能指标的异常”而发现，从而诊断出该种疾病。化疗是治疗MM 的主要方法，但传统化疗药物疗效欠佳，且反复使用易产生耐药性。因我国各地区经济状况的差异，大多数市级以下医院常采用以传统的化疗方案为主，包括TD、MP/MPT、M2、VAD 等化疗方案，对于复发难治性MM 造血干细胞移植是首选治疗。但由于造血干细胞移植受患者年龄、合并症、供者配型、无菌层流病房及经济条件等诸多因素的影响，故最终接受造血干细胞移植的患者并不在大多数。随着新的靶向药物的不断研发并逐步运用于临床，让更多的复发/难治性MM 生存期延长。硼替佐米可以有效抑制酶(蛋白酶-糜蛋白酶)的活性，作用靶点为26S 的蛋白酶体，针对这种酶，硼替佐米对之催化活性较高的亲和力、特异性，阻断细胞信号级联，使I-κB 及NF-κB丧失作用，不能有效的刺激细胞增生与抗凋亡[1]。硼替佐米其主要成分为二肽硼酸盐，是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，它通过特异性抑制泛素-蛋白酶体通道，降解信号传导蛋白从而阻断细胞内信号传导通路，最终诱导细胞凋亡[2]。正是由于硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等新药的出现，使MM 中位生存时间提高至5～10年[3]。而环磷酰胺为一种烷化剂，在肝微粒体酶催化，分解出一种具有细胞毒作用的氯乙基磷酰胺可以进行免疫抑制，消灭癌细胞，促进身体的恢复[4]。众多研究显示[5-6]，硼替佐米联合激素可以延长生存期，特别是对MM 患者，具有起效快、缓解率高的优点，方案值得认可。患者经过2 个疗程硼替佐米为主的联合化疗后感染机会增加，常见的感染为肺部感染，其次为肠道感染、泌尿系感染等，经抗感染治疗后均治愈。另外，硼替佐米、大剂量激素运用可激活病毒感染，在化疗后全身免疫功能低下时出现病毒感染，常见感染病毒是带状疱疹病毒。

表1 两组患者治疗效果比较(n)

表2 两组患者不良反应比较[n(%)]

本次研究中，采用PCD 治疗方案治疗MM 的结果发现，治疗组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组感染、胃肠道反应发生率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。而两组血液学毒性及神经毒性发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。提示观察组治疗MM患者会增加感染及胃肠道反应的发生率，对顺利施行治疗方案未造成特别严重影响，在患者可耐受范围之内。临床治疗过程中，化疗间歇期临床症状逐渐消退。予以积极抗感染、止吐护胃等对症治疗，上述不良反应基本可以纠正。针对血液学毒性，定期监测患者血常规，贫血严重者予以输血等对症支持治疗。白细胞减低，必要时予以升白针升白细胞等对症处理。

综上所述，环磷酰胺联合PD 方案，可以治疗MM 患者，虽然增加了化疗不良反应(感染、胃肠道反应等)，但多在耐受范围之内，不仅强化其治疗效果，而且可延长患者的生存期，能够提高临床治疗效果，值得临床推广应用。