光声动力疗法在妇科恶性肿瘤中的应用进展

谭妍迪，赵 云*，刘朝奇，周 军

(1.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002；2.宜昌市中心人民医院超声科,湖北 宜昌 443003)

妇科恶性肿瘤患者数量约占女性肿瘤患者的1/6，包括宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等。光声动力疗法，包括光动力疗法(photodynamic therapy， PDT)和声动力疗法(sonodynamic therapy, SDT)，分别通过光激活光敏剂和超声激活声敏剂产生一系列光声化学反应而杀伤肿瘤细胞，具有创伤性小、靶向性精确、全身毒副作用小等优点[1]。此外，光声动力疗法还衍生出光热疗法和光声成像等技术，并可与化学治疗(简称化疗)、基因治疗等联合应用治疗肿瘤。本文对光声动力疗法及其在宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌中的应用进展进行综述。

1 PDT及SDT

PDT通过适当波长的光靶向激活聚集于肿瘤区域的光敏剂，使之变为高能态而引发光化学反应，生成活性氧(reactive oxygen species, ROS)等物质，从而杀伤肿瘤细胞，对治疗区域以外的正常组织则几乎无损害，现已广泛用于治疗皮肤、头颈及肺等部位的癌症。SDT是PDT的延伸方法，以超声激活声敏剂。超声衰减系数小于光，可穿透至更深组织，故SDT对于深部肿瘤具有独特优势；部分女性生殖系统肿瘤通过阴道与体外直接相通，SDT可更好地发挥局部靶向治疗作用。

光声动力疗法治疗肿瘤的机制包括氧自由基理论、增强抗肿瘤免疫及破坏肿瘤血管等。①氧自由基理论：光声敏剂激活使靶细胞内的氧转化为ROS，氧化反应导致DNA断裂、细胞骨架收缩和染色质凝聚等，进而使细胞通过外在和内在线粒体途径发生凋亡和坏死；②增强抗肿瘤免疫：ROS所致细胞死亡激发天然和获得性免疫应答，包括免疫效应细胞重分布和激活、细胞因子分泌和表达及记忆T细胞转化，抑制肿瘤原发灶和转移灶等[2]；③破坏肿瘤血管：ROS可破坏肿瘤血管、减少肿瘤血供而抑制其生长[3]。应用超声时，SDT同时具有以下治疗机制：①空化效应，超声所致机械压力使组织液产生微气泡，增大破裂后产生机械压力，破坏细胞膜和细胞骨架，进而杀伤细胞[4]，而在PDT中细胞膜结构常保持不变；机械压力还可破坏肿瘤血管及其内皮，导致血管内血栓形成；②超声声孔效应及生物热可增加细胞膜通透性，使更多声敏剂转运至胞内，提高治疗效果。

2 SDT及PDT在妇科肿瘤中的应用

2.1 宫颈癌及宫颈上皮不典型增生(cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 每年全世界宫颈癌新发病例约53万，占女性肿瘤的12%。光敏剂介导荧光诊断(fluorescence diagnosis, FD)是一种新的病理诊断技术，通过适当波长的光来激发荧光，从而识别恶性组织，进而诊断癌前病变和微小恶性病灶。相比标准细胞学或阴道镜检查，5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)介导的FD具有高肿瘤选择性、低毒性，还可对CIN无创分期，诊断宫颈癌前病变的准确率更高[5]。随着育龄期妇女宫颈癌数量增多，更多患者有保留生育功能需求，而目前可保留生育的治疗手段如宫颈环形电切术等会导致流产、早产等诸多并发症。光声动力疗法也可作为一种保留生育的微创新方法。

CHOI等[6]联合应用PDT与手术治疗21例宫颈癌，其中ⅠA1期10例、ⅠA2期1例、ⅠB1期9例和ⅡA1期1例，术后52.6个月仅1例ⅠB1期患者发生淋巴结转移。目前关于SDT治疗宫颈癌的研究[7-9]大多停留于体外细胞实验，结果均显示声敏剂治疗效果明确；新型载体的研发将进一步提高疗效并扩大其应用范围。CHANG等[7]制备了载IR780声敏剂纳米粒，发现短脉冲聚焦超声辐照可导致宫颈癌细胞死亡。TERANISHI等[8]发现载阿霉素纳米体可靶向累积于宫颈癌细胞核和线粒体，从而治疗宫颈癌。YAMAMOTO等[9]以二氧化钛纳米粒介导的SDT治疗宫颈癌，证明其可通过产生ROS而引起细胞凋亡。

CIN是宫颈癌癌前病变，感染人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)为其主要危险因素。临床研究[10-11]证实PDT可用于治疗CIN和清除HPV，且效果较好。王喜英等[10]发现δ-氨基-γ-酮戊酸治疗Ⅱ级CIN有效率为95%，对HPV16/18的清除率为85%。ISTOMIN等[11]随访观察112例经PDT治疗后的CINⅡ～Ⅲ级患者4年，结果显示92.9%患者完全缓解，HPV清除率为53.4%，且15例治疗后成功妊娠。傅裕等[12]以5-ALA治疗CIN Ⅰ级患者，9个月后HPV转阴率69.6%，宫颈细胞学检查转阴率和Ⅰ级CIN 逆转率(即宫颈细胞学检查及组织病理检查恢复正常)分别为81.3%和72.7%。此外，ZHANG等[13]的Meta分析的结果显示PDT可提高CIN完全缓解率。

光热疗法(photothermal therapy, PTT)是PDT的扩展，通过激光诱导光热试剂，使病变组织局部升温，达到热消融肿瘤的目的[14]；所用红外线能量对非肿瘤组织毒性较小，并可与化疗、基因治疗相结合治疗宫颈癌。载阿霉素金纳米粒不仅可介导PTT联合化疗用于治疗，有效诱导宫颈癌细胞死亡，而且可作为造影剂进行多模态光学和MR成像。负载阿霉素的石墨烯纳米颗粒具有良好的生物相容性、高载药量和光热转化效率，与化疗联合，对体内、体外宫颈癌模型均获得较好的治疗效果[16]。NF-kappaB转录因子调控基因表达参与肿瘤发生和进展，载p65的siRNA金纳米粒使NF-kappaB表达下调，促进肿瘤细胞凋亡、延缓肿瘤生长[17]。

2.2 卵巢癌 光声动力疗法较多用于卵巢癌，其中光动力诊断(photodynamic diagnosis, PDD)应用较广，可为手术清除肿瘤病灶提供有效信息，敏感度和特异度均较高。LUNING等[18]通过腹腔镜注射5-ALA行PDD，诊断卵巢癌的敏感度和特异度分别为92%和95%，并能有效诊断<5 mm病灶。HILLEMANNS等[19]于PDD术前6 h给予患者口服5-ALA，术中通过荧光判断淋巴结转移，其敏感度和特异度分别为75%和100%。YONEMURA等[20]予卵巢癌患者口服5-ALA并于4 h后行PDD，其敏感度和特异度分别为89%和100%。

治疗卵巢癌原发灶的同时，SDT还可抑制其转移。XIANG等[21]发现亚甲蓝SDT通过线粒体依赖途径引起细胞凋亡，并进一步以细胞迁移侵袭等实验证明SDT可抑制卵巢癌细胞的转移能力。MA等[22]分别制备载吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)和氧气微粒，二者介导的SDT均可诱导细胞毒性而致细胞凋亡。

SDT中许多声敏剂还可作为造影剂进行光声成像，实现影像学诊断与抗肿瘤功能一体化。光声成像技术将光学信号转化成声音信号，实现三维断层及功能高分辨率图像[23]，不仅对组织功能敏感如光学成像，还似声学成像可对深部组织进行高分辨率成像。CHEN等[24]在体内、体外实验中以含ICG和紫杉醇的纳米粒介导光声动力疗法，不仅能降低紫杉醇耐药性，还可进行光声成像。YAN等[25]则以载血卟啉丹甲基醚和高强度聚焦超声进行体内和体外治疗卵巢癌和光声成像。

另外，已有大量研究联合使用PDT与SDT及化疗等，通过不同机制、针对不同信号通路更有效地治疗肿瘤，并减少不良反应。SDT与PDT联合治疗使用的是光和声均能激活的敏化剂，可通过减少敏化剂用量及超声、光能使用剂量而降低不良反应，抗癌效果好于单一治疗。MIYOSHI等[26]以二氧化钛(TIO2)作为声敏剂、5-ALA作为光敏剂，证明SDT与PDT联合治疗的抗肿瘤作用较单一治疗更好。此外，SDT联合化疗还可增加耐化疗药物患者对药物的敏感性[27]。SCHUMANN等[28]发现，PDT联合siRNA介导的基因治疗后，小鼠体内卵巢癌肿瘤被完全根除，无复发迹象。

2.3 子宫内膜癌 PDD对子宫内膜癌诊断效果较好，且不良反应较少。WYSS等[29]对33例子宫内膜癌行PDD，结果显示PDD诊断子宫内膜癌的敏感度达100%。CHOI等[30]使用血卟啉对16例子宫内膜癌行PDT治疗，其中11例完全缓解，且7例成功孕育，仅4例有面部水肿等轻度过敏现象。SUN等[31]发现血卟啉单甲醚介导的SDT对耐药子宫内膜癌也有较好的抑制作用。KIM等[32]报道，PDT可显著抑制细胞侵袭和血管形成，可能是其治疗子宫内膜癌的机制之一。

3 不足与展望

光声动力疗法为妇科恶性肿瘤提供了新的治疗方法，具有无创性及高度靶向性，可作为补充诊疗手段。但目前相关研究多集中于细胞学及动物实验，尚缺乏临床试验结果。未来将进一步探索并研发光声敏性好、不良反应少、肿瘤聚集性强的光声敏剂，以及载药量、生物持久性和相容性均较高的载体[33]，以增强光声动力疗法的抗肿瘤作用，并实现多功能成像，使诊疗一体化[34-35]。