左束支阻滞的研究进展

刘飞综述，董颖雪、夏云龙审校

左束支阻滞（LBBB）的首次报道可以追溯到100多年前[1]。众多研究显示，LBBB 与慢性心血管疾病的进展和预后有着密切的关系，是心力衰竭（心衰）、猝死、心血管病死亡和全因死亡的独立预测因子[2-4]。近几年来，随着心脏再同步化治疗（CRT）及希氏束起搏（HBP）如火如荼地开展，又重新燃起了一波针对LBBB 相关研究的讨论热潮。

1 左束支阻滞的流行病学及预后

迄今为止，关于LBBB 在普通人群中的流行情况已经有众多报道，但由于样本规模和抽样标准相差较大，不同报道的患病率差别也较大，从0.1 到0.8%不等[2]。1979年Framingham 研究纳入5 209例受试者，18年随访期间55例新发LBBB；分析结果提示，LBBB 与心血管疾病（如高血压、心脏扩大和冠心病）明显相关，48%的患者在诊断为LBBB的同时或者随访期间发生冠心病和慢性心衰；此外，LBBB 患者的10年心血管病死亡率为50% 18年后只有11%的LBBB 患者没有出现心血管异常[3]。Sumner 等[4]对不伴有心衰或左心室功能障碍的慢性稳定性心血管疾病患者进行调查研究后发现，LBBB是心衰、猝死、心血管病死亡和全因死亡的独立预测因子。

2 真性左束支阻滞

1914年，Carter 首次发表了关于束支阻滞（BBB）心电图表现的文章，但错误地混淆了右束支阻滞（RBBB）和LBBB 的诊断，直至1930年，Barker 等对人体心脏行心外膜电刺激后才真正纠正了长期以来对RBBB 和LBBB 心电图特点的误解[1]。1941年，Wilson 利用狗模型对BBB 进行了更加详细的定义，提出以QRS 波时限是否≥120 ms 来区分完全性BBB 和不完全性BBB，这一标准一直延用至今[1]。2009年，由美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学院基金会（ACCF）和美国心律学会（HRS）共同制定了LBBB 的定义：QRS 波时限≥120 ms，V1导联呈QS型或rS 型，I 导联和V6导联的R 波宽并伴有切迹或顿挫并且无q 波[5]。然而，2011年Strauss 等[1]提出更加严格的真性LBBB 概念，需要在原有诊断标准的基础上满足：（1）QRS 波时限男性≥140 ms，女性≥130 ms；（2）至少有两个相邻导联QRS 波存在切迹或顿挫。近期研究提示，此标准下的真性LBBB可以很好地预测患者对CRT 的良好反应[6-7]。此外，Perrin 等[8]指出完全LBBB 还应满足V1导联r 波振幅＜1 mm 并且aVL 导联r 波振幅＜1 mm，相比传统标准，符合此标准的患者在CRT 术后左心室功能改善更加明显。

借助一些新的影像学手段，真性LBBB 这一概念进一步被提及。与传统的LBBB 患者相比，符合真性LBBB 心电图标准的患者更可能在心脏MRI 检查下表现出心室机械性非同步的活动征象（表现为间隔到侧壁运动的延迟）[9]。还有研究表明，超声斑点追踪技术指导下发现心室运动非同步与真性LBBB 密切相关，心室不同步显著影响患者预后，同时满足真性左束支及心室机械性非同步的患者中95%对CRT 的反应均良好[10-13]。另外一项研究发现，心脏MRI 检查显示，真性LBBB 患者的心室激动呈现为“U 型”的患者对CRT 的反应较好，实现了100%心室重构的逆转[14]。

3 左束支阻滞相关“心肌病”存在的证据及可能机制

虽然LBBB 合并的疾病或危险因素可能是患者心衰发生率高的原因，但越来越多的研究提示，LBBB 亦可能是心衰的一个独立促成因素，长期的LBBB 最终可导致特发性非缺血性心肌病的发生。

2013年，Vaillant 等[15]的一项回顾性观察研究首次提供了LBBB 诱导的“心肌病”存在的临床证据；6例孤立性LBBB 患者在随访11年后发展为以左心室射血分数（LVEF） 降低、左心室扩大为特点的非缺血性心肌病，并且均对CRT 呈现出超反应；在这些患者中，LBBB 的存在最能解释患者后续发展为心肌病的原因。后续也有类似的个案报道[16]。美国杜克大学研究人员开展的另一项回顾性研究纳入94例LVEF 正常的LBBB 患者，这些患者出现左心室收缩功能障碍（LVEF ≤45%）的风险是QRS 正常患者的3.78 倍，前者出现左心室收缩功能障碍的中位时间为3.86年[17]。

近期，越来越多的CRT 试验结果为这一假说提供了一定的理论依据：CRT 可以提高患者的LVEF，改善心衰症状，甚至可以完全逆转心室重构。MADIT-CRT 研究结果显示，与非LBBB组患者相比，LBBB组患者的心衰住院率和死亡率更高，而CRT 术后LBBB组患者的心衰住院率和死亡率显著降低[18]，这在RAFT 等研究中被进一步验证[19]。MADIT-CRT 亚组研究证实，LBBB 合并非缺血性心肌病是CRT 术后超反应的重要预测因子，提示CRT是通过纠正LBBB 所造成的电机械不同步而起到改善患者预后作用的[20]。近期一项研究通过比较固有LBBB 患者与慢性右心室起搏导致的LBBB 伴心衰患者对CRT 的反应，发现两类患者对CRT 的反应并无差异，这从侧面证实LBBB 可被CRT 纠正进而逆转患者的心功能[21]。动物实验也为LBBB 导致心室运动非同步最终导致心肌病的发生这一理论提供了一定依据。2005年，Vernooy 等[22]对8 只狗的左束支进行了消融，观察16 周后，这些狗的LVEF中位数降低了23%，左心室舒张末期容积中位数增加25%，室壁厚度中位数增加了17%。该研究团队进一步开展研究发现，长期孤立性LBBB 可以导致小鼠整体心脏功能和结构异常，而这些异常可以被CRT 完全逆转[23]。

HBP 的相关研究直接印证了这一观点。Sharma等[24]的研究证实，HBP 纠正LBBB 可改善该类患者的远期预后。Ajijola 等[25]发现，21例符合CRT指征的患者经HBP 纠正LBBB 后，QRS 波时限明显缩短，平均LVEF 显著提高。这些结果与此前Lustgarten 等[26]的报道相一致，交叉研究发现，HBP 和双心室起搏（BiVP）术后患者的反应（生活质量、NYHA 心功能等级、6 分钟步行距离、LVEF）相一致，上述指标均得到显著改善。近期的一项3年随访结果显示，30例LBBB 患者接受永久HBP 手术后，LVEF 获得明显提高，NYHA 心功能分级得到显著改善[27]。以上研究提供了最直接的证据：纠正LBBB 可以逆转心室重构并使心功能恢复至接近正常甚至完全恢复。

关于LBBB 引发心衰的机制，目前研究认为，LBBB 可以导致左心室的电激动和机械收缩模式发生改变，不仅延长心室整体激动的时间，并导致右心室游离壁和室间隔的激动早于左心室侧壁[27-28]。在收缩期早期，右心室和室间隔产生的力因为没有左心室侧壁激动产生的力去制衡，使血液向侧壁分流[29]，过早激动的室间隔收缩可导致二尖瓣过早关闭，使左心室充盈时间缩短[30]，左心室侧壁收缩时伴室内压升高，可以将收缩结束的室间隔推向右心室膨出，导致LVEF 进一步降低，长期发展可导致左心室扩张[31]。出现LBBB 时，左心室后乳头肌的收缩延迟可导致二尖瓣后叶脱垂到左心房，二尖瓣反流加重了左心室慢性扩张[32-33]。此外，研究发现，LBBB 可以导致钙离子的细胞转运发生异常，进而导致心律失常的发生和左心室重构加重[30]。

诚然，与其他获得性心肌病的诊断模式一样，笔者认为，LBBB 相关“心肌病”的诊断也需满足三项标准：（1）LBBB 发现之前心功能正常；（2）诊断LBBB 后经较长时间出现左心室扩张与肥厚、左心室重构及心功能下降，最终发展为心肌病；在心肌病发生、发展过程中能除外其他心血管病的影响；（3） 纠正LBBB 可逆转心肌病。

4 左束支阻滞患者的管理

目前，对于已经出现心衰、左心室收缩功能障碍合并LBBB 的患者，指南建议行CRT；对于LVEF 保留或轻度降低的患者，通常建议根据其伴随的心血管疾病制定治疗决策[34]；但并没有关于孤立性LBBB 患者临床管理的相关共识或指南。CRT在临床的应用，极大地改变了对LBBB 伴心衰患者的管理，但仍有30%的患者对CRT 反应效果差，对CRT 适应证患者选择的特异性较低是可能的解释之一[19,20,35]，心血管成像技术的最新进展有望提供更准确的CRT 反应和结果预测[10,12,36]。随着新型器械及技术的研发，HBP 有望替代BiVP 成为实现CRT 的主要治疗手段[37-38]。但是关于HBP 完全纠正LBBB 的长期随访研究较少，目前HBP 存在阈值较高、远期预后不详等弊端，当前共识仅推荐HBP应用于左心室电极放置失败或者对BiVP 无应答的患者[34,37]。近年来，左束支区域起搏（LBBP）概念被逐渐提及，该方法可以直接纠正LBBB，起到保护及改善心功能的作用[39]。此外，病例报道显示，与HBP 相比，LBBP 有着参数好、性能稳定（感知高、阈值低）、不容易发生电极脱位等优点[40-41]。

总之，LBBB 已经不再是一个单纯的心电图诊断，实际上对患者的远期预后有明显影响。对真性LBBB 的识别和背后机制的深入探讨可能会为未来心衰合并LBBB 患者的管理带来新的曙光。众多临床证据显示，CRT 及HBP/LBBP 可以通过改善或纠正LBBB，逆转部分患者的心室重构并使心功能恢复正常，这些临床证据也提示存在LBBB 相关“心肌病”。期待能有更多的临床证据让更多的医生认识到LBBB 相关心衰的可治愈性，使更多的LBBB 相关心衰患者获益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突