慢性阻塞性肺疾病合并甲状腺功能障碍的研究总结

曹丽娇 综述 袁开芬 审校 周 兰 宋焕玉

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种因气道、肺实质和血管的慢性炎症造成小气道结构改变而形成以持续不完全可逆性气流受限为特征的慢性气道阻塞性疾病,位居全球疾病死因排名第四位[1]。目前我国COPD情势严峻,患病人数已达1亿之多,20岁及以上成年人COPD的发病率为8.6%[2],为我国带来重大的经济和健康负担。炎症的持续存在是COPD的主要特征[3]。COPD患者持续慢性缺氧可引起氧化应激和蛋白酶系统的激活，进一步放大全身炎症，导致甲状腺激素(TH)的合成和代谢障碍，最终使得TH水平异常[4]。TH参与调节细胞的能量代谢与物质代谢、蛋白质的生物合成，在机体的代谢和氧耗中起重要作用[5]。甲状腺功能障碍会增加慢阻肺的发作频率，导致生活质量下降。但目前对慢阻肺合并甲状腺功能障碍的诊治尚无明确建议，因此，慢阻肺合并甲状腺功能障碍的研究值得深入探讨。

1.流行病学

目前国内外研究均发现COPD患者存在TH异常，甲亢[6，7]、亚临床甲减、甲减及非甲状腺疾病综合征(NTIS)[8]均与COPD相关。Chaudhary等[9，10]的研究表明在COPD患者中甲减比甲亢更常见，其中20%的稳定期患者和70%的急性加重期患者常见NTIS，低T3综合征在NTIS中最常见，约占70%[8]；其次为T3合并T4改变,TSH改变少见[7]。西班牙马德里市基于人群的大型研究表明在COPD患者的甲状腺疾病患病率为14.21%，高于预期的慢性疾病标准化患病率11.06%；COPD稳定期甲状腺疾病的发病率大约为14%～20%，病情加重期发病率为70%；女性的甲状腺功能障碍(24.6%)比男性(10.9%)更常见[11]。

2.慢阻肺患者甲状腺功能障碍的机制

2.1 下丘脑-垂体-甲状腺轴：慢阻肺患者体内糖皮质激素、儿茶酚胺、皮质醇的合成和分泌增加，对此轴起反馈性抑制作用，TSH分泌减少，进而降低TH的分泌，同时外周血T4向T3转化减少，T3生成减少[8,12，13]。

2.2 缺氧：①慢阻肺慢性缺氧使T4的内环脱碘酶被激活，而5’-脱碘酶活性下降，外周组织TT4向TT3转化的速率减慢，导致TT3生成减少，TT4总量不变或轻度降低[14],T4转化为反T3的途径激活，反T3升高[15]；②缺氧使甲状腺和相关蛋白联结减少，从而降低了T3和T4含量，并发酸中毒时，TH受体与T3的结合能力提升，进而使血浆T3含量降低[7]；③缺氧易引起消化道淤血及黏膜水肿[8]，一方面碘吸收减少，机体内碘含量缺乏，使得T3含量降低，另一方面机体消化功能下降，蛋白质合成减少，诱发TH合成受阻，血清TH水平下降[16]；④COPD持续发展可并发肺动脉高压、肺心病等，伴发心功能不全发生水肿时给予利尿剂治疗后碘随尿排出，加重机体缺碘，从而导致TT3、TT4减少，伴发肾功能损伤时肾血流量减少，碘在肾小管中重吸收减少，体内碘进一步减少[7]；⑤缺氧严重的患者，组织中T3利用增加，使血清中T3减少；⑥COPD患者右心负荷增加，与缺氧协同可使有效射血分数降低，外周组织灌注减少，可妨碍TH的合成和释放，缺氧越重影响越大，并可增加患者的死亡率[17]。

2.3 感染和氧化应激 ①COPD合并感染时可诱发大量炎症因子聚集，如TNF-α、IL-6、IL-1等，炎症因子水平的增加可抑制TSH、T3和TPO的合成或分泌，并抑制T4转化成为T3，使血清T3、T4水平降低[6]；②脱碘酶需要的细胞内环境因氧化应激的增加被破坏，进而促使NTIS发生[18]。

2.4 激素应用的影响 慢阻肺急性加重常使用激素治疗，糖皮质激素可能使血清TSH、T4和T3在血管和组织中重新分布，并减少外周血T4转化为T3，从而降低循环中的TH水平[8]。

2.5 年龄 老年人甲状腺腺体可有部分萎缩和纤维化，合成和释放TH的能力下降。此外，甲状腺及肝脏组织中5’-脱碘酶的活性随年龄增长而下降，而5-脱碘酶的活性则随年龄增长而上升，这两个酶活性的相反变化可能会导致FT3、TT3水平随年龄增长而降低[19]。

2.6 脱碘酶水平 脱碘酶(DIOs)是参与TH合成的硒蛋白(酶)，Gaecka E[3,20]研究首次证明外周血DIO1、DIO2、DIO3与TH合成有关，其水平可影响免疫功能的调节和控制，协调炎症反应，最终可促进COPD发生。

3.慢阻肺患者合并甲状腺功能障碍的特征

3.1 慢阻肺与甲亢 El-Yazed等[21]研究发现COPD患者的TT3/TT4和fT3升高,游离T3的增加与PaO2呈负相关，与PaCO2呈正相关，而PaCO2与COPD的严重程度成正比，这说明甲亢与慢阻肺严重程度相关。甲亢中过量的T3可引起蛋白质分解代谢增加，造成肌肉质量和力量下降，呼吸肌无力可引起肺顺应性降低，导致肺功能下降，肺功能(FEV1，FVC，VC，MEP和MIP)的下降程度随甲亢的加重而加重，呼吸衰竭的风险随周围和中枢化学感受器敏感性的增加而增加，这可以解释部分无压迫甲亢患者的呼吸困难症状，而COPD患者中已经存在的肌肉消瘦可能会因甲亢而加剧，且老年重度COPD患者TSH对TRH的反应减弱又进一步加重上述症状[22]。

3.2 慢阻肺与甲减 Terzano等[7,23]研究发现患有甲减的COPD患者的PaO2降低，PCO2水平升高，最大吸气压力(MIP)和MEP水平较低，这说明甲减可影响COPD患者的通气功能，COPD中高碳酸血症合并低TH水平可以引起肺泡换气不足、肺容积减少、上气道梗阻、呼吸兴奋性降低从而出现低氧和通气功能下降、呼吸功能障碍及呼吸衰竭[7，8]。而继发于呼吸肌功能障碍和呼吸机能减退的肺泡通气不足可能会加剧COPD患者的低氧血症和高碳酸血症[22]。两者相互影响，彼此相互加剧形成恶性循环。

3.3 慢阻肺与NITS NTIS是指因非甲状腺的全身性疾病、精神性疾病、感染、创伤、手术、饥饿等引起TH水平异常，是由下丘脑-垂体-甲状腺轴、甲状腺素结合血浆蛋白、组织对甲状腺激素的摄取和/或甲状腺激素代谢异常所致,通常表现为T3下降和T4正常或下降，而TSH水平正常[8]。既往很多研究认为NTIS是机体在严重疾病或应激状态下的一种自我保护形式，降低心、肝、肾、肌肉组织的氧消耗，节约机体内能量的机制，对于病情的缓解有利[21,24]。但Yasar等[25]观察了ICU住院COPD患者NTIS与脱机时间之间的关系表明NTIS会延长接受有创通气COPD患者的脱机时间，且近年来研究发现NTIS患者(尤其是伴低T4的)，可能是危重症或应激损伤的结果，并与不良预后密切相关[7]。故慢阻肺合并NITS之间的利弊关系还有待进一步研究。

4.慢阻肺患者合并甲状腺功能障碍的治疗、预后

慢阻肺合并在甲状腺毒性患者经治疗甲亢后肺功能可有效逆转[22]，对COPD急性加重合并低T3综合征的患者补充甲状腺素，可有效改善COPD的预后[26]。对COPD合并NTIS的患者予以短期补充甲状腺素疗效优于长期补充[27]。甲状腺功能可随着AECOPD病情加重和呼吸衰竭加重呈进行性下降[28]，而AECOPD患者治疗后的TH水平比治疗前提高，降低的TH水平可以有效恢复[29]。程洋等[4,30]发现TH与PaO2、PaCO2、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ评分显著相关，并发现AECOPD患者死亡发生风险的TT3最佳预测值是0.85nmol/L。综上所述，在慢阻肺合并甲状腺功能障碍患者中存在TH异常代谢，监测血清中TH水平的变化，有利于判断病情的严重程度、指导疾病治疗以及预后评估。

5.小结

研究分析慢阻肺患者甲状腺功能特点，并在早期进行干预和治疗，减少COPD急性加重,缓解患者症状,降低死亡率势在必行。慢阻肺患者可能存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能受损，但其发生机制的深入研究甚少[8]。目前关于COPD患者血清甲状腺激素变化的临床意义及系统治疗方案相关研究较少。现有研究表明治疗甲状腺功能障碍，将甲状腺维持在正常水平对于COPD的改善有益且可降低急性发作频率，但目前针对此治疗研究标本量较少,且观察时段短,甲状腺激素能否作为治疗的常规药物，其长远疗效及副作用等方面的评价，有待进一步的研究探讨[31]。