IL-22在肺部疾病中的研究进展

撒兰娥 柴燕玲

IL-22是一种由先天免疫系统和适应性免疫系统中不同类型的淋巴细胞产生的细胞因子，主要作用于上皮及黏膜屏障，其中包括呼吸道的上皮组织，因此，IL-22信号通路的激活能够通过控制细胞增殖和组织修复，促进特异性趋化因子和抗菌肽的产生，参与肺黏膜屏障的维持。但目前的众多研究表明，IL-22在呼吸系统疾病中表现出双重甚至多重作用，既能抗炎、抗损伤，也能促炎、促肿瘤等，其机制可能与IL-22的过度表达导致免疫失衡有关，取决于IL-22表达的环境。现就对IL-22的功能特性及其在呼吸系统疾病中的作用进行阐述。

1. IL-22的生物学特性

编码人IL-22的基因位于12q15号染色体上，转录和翻译产生179个氨基酸[1]。IL-22可由多种不同类型的淋巴细胞产生，包括固有免疫细胞和适应性免疫细胞，如活化的辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)和Th22细胞，以及NK细胞、γδT细胞等[1,2]。IL-22受体(IL-22R)是Ⅱ类细胞因子受体家族I是由两条链构成为异二聚体，含IL-22R1和IL-10R2两个亚型，IL-10R2的表达无明显组织特异性，而IL-22R1只表达于非造血细胞，如支气管或肺上皮细胞、成纤维细胞、角化细胞等，而在免疫细胞表面缺乏[1]。IL-22与IL-22R1和IL-10R2链形成细胞表面复合物，其信号通过JAK1和TYK2的激活进行传输，JAK1和TYK2激酶通过磷酸化转录激活因子STAT1、STAT3、STAT5中的丝氨酸和酪氨酸触发多种细胞内途径，包括MAPK、AKT、p38、JNK和ERK1/2，最终导致免疫稳态和伤口愈合[2]。值得注意的是，IL-22R1亚单位具有一种可溶形式被称为IL-22结合蛋白(IL-22BP)，是IL-22信号传导的关键调节因子，其与IL-22R1氨基酸序列的同源性约为35%，与跨膜IL-22R的结合位点相同，但IL-22与IL-22BP结合的亲和力约为IL-22R1的1000倍，推测其对IL-22的作用具有负性调节作用[3]。

2. IL-22的生物学功能

IL-22虽然由免疫细胞产生，但与其他大多数白细胞介素不同，IL-22不参与免疫细胞功能的调节，而是靶向于肺、肝、肾、胸腺、胰腺、乳腺、肠道、皮肤和滑膜等组织中的非造血上皮细胞和成纤维细胞[1]。IL-22在黏膜部位表现出双重效应，一方面IL-22能够刺激多种细胞类型的抗菌肽如β-防御素-2、S100家族肽、再生Reg3β和γ等的产生，从而控制细菌生长，降低病毒损伤后继发性细菌感染的风险[4,5]。在肺中，IL-22可限制哮喘期间Th2细胞介导的气道炎症和组织损伤[6]，也能防止实验性肺纤维化和呼吸机诱导的肺损伤[7，8]；另一方面，IL-22的功能失调可在多种情况下发挥病理作用，如IL-22参与皮炎、类风湿性关节炎的发病，以及博来霉素诱导的气道炎症[9～11]。

3. IL-22在呼吸系统疾病中的研究

3.1 IL-22与支气管哮喘 支气管哮喘(哮喘)是儿童和成人最常见的慢性非传染性疾病之一，近年来虽然在治疗上取得了一定进展，但发病率仍在继续上升，目前尚无预防或治愈的方法。传统上，哮喘被认为是Th细胞介导的疾病，以嗜酸性粒细胞炎症、Th2细胞相关细胞因子产生(IL-4、IL-5和IL-13)、IgE介导的肥大细胞脱颗粒和气道高敏反应(airway hyperresponsiveness，AHR)为特征。如前所述，IL-22在许多疾病中发挥双重作用，在哮喘中亦不例外。研究发现IL-22通过STAT3信号通路诱导肺上皮细胞表达抗菌蛋白Reg3γ，从而抑制敏性气道炎症的发展。敲除IL-22基因能够促进哮喘小鼠模型Th2和Th17细胞的产生，引发更严重的嗜酸性粒细胞气道炎症[6]。但最近的文献显示，在气道炎症的激发期，与野生型小鼠相比，卵清蛋白(ovalbumin，OVA)上皮致敏的IL-22-/-小鼠(IL-22基因敲除小鼠)呼吸道中酸性粒细胞和嗜中性粒细胞气道浸润相对减少，气道高敏反应减轻。经鼻内滴注IFN-γ抗体后观察到IL-22-/-小鼠嗜酸性粒细胞募集较前增加，可见IL-22亦能够通过抑制IFN-γ的产生来促进气道嗜酸性细胞炎症[12]。目前IL-22在人类哮喘中的研究尚少，Zhu等[13]发现IL-22在过敏性哮喘患者血清中表达上调，并与疾病的严重程度相关。由于哮喘的发病与多种因素有关，并且关于IL-22在哮喘中的作用具有许多争议，需要进一步研究IL-22作用的分子机制以及IL-22在哮喘发病中的确切作用，以促进哮喘防治的发展。

3.2 IL-22与肺结核 结核分枝杆菌作为结核病的致病因子，是一种生活在巨噬细胞和肺上皮细胞内的微生物，细胞免疫在控制结核分枝杆菌中至关重要。感染结核分枝杆菌的动物体内IL-22水平升高，并且可能与疾病严重程度相关[14]，表明IL-22可能是提示结核杆菌感染及评估病情的有用生物标志物。IL-22能够通过增强钙粒蛋白A(Calgratin A)的表达及促进噬菌体融合来抑制胞内结核分枝杆菌生长[15]，这一机制或许能为抗结核治疗提供新的思路。有研究表明，活动性结核相关的Th22细胞和IL-22应答水平较低，而有效的抗结核治疗则能显著且持续地增加结核患者的结核分枝杆菌抗原特异性IL-22应答[16]，进一步证实了IL-22在介导抗结核保护性免疫中的重要性。不仅如此，IL-22还参与了结核分枝杆菌感染的记忆免疫，这一作用依赖于IL-15和IL-12的存在[17]。目前存在争议的是，有小鼠模型发现，IL-22在控制结核分枝杆菌气溶胶感染中的作用很小或没有作用，并且在小鼠结核感染的保护性免疫中，IL-22是可有可无的[18]。IL-22在结核杆菌感染过程中确切的免疫功能，特别是宿主免疫或免疫发病机制，目前尚不清楚。进一步深入的研究可能有助于阐明IL-22在抗结核免疫或结核病病理中的作用。

3.3 IL-22与肺纤维化 肺纤维化可发生在环境或职业暴露、慢性误吸或自身免疫性疾病等全身性疾病中，也可以在没有明显原因或相关全身疾病的情况下发生，即特发性间质性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia,IIPs)。对于肺纤维化，目前尚无有效的治疗手段。目前研究提示IL-22与肺纤维化密切相关。从肺纤维化动物模型中观察到，T细胞在肺中扩增并能抑制胶原沉积(这些T细胞的一个亚群是该模型中IL-22的主要来源)，突变芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)或抑制AhR信号通路能够阻止IL-22的表达，进而加速肺纤维化[19]。用博来霉素处理的小鼠IL-22水平显著降低，给予重组人IL-22可改善上皮-间质转化并部分逆转博来霉素诱导的受损细胞活性，阻断IL-22使得肺纤维化加重，表明IL-22可能在BLM诱导的肺纤维化的发展中起到保护作用[7]。但在另一研究中，阻断IL-22可减少经高剂量博来霉素气管内给药小鼠的气道炎症，但在缺乏IL-17A的情况下气道炎症加重，说明IL-17A能介导IL-22的作用[14]。肺纤维化的发病机制较为复杂，是临床的一个难题，更进一步研究IL-22在肺纤维化中的具体功能及效应具有重要意义。

3.4 IL-22与肺炎 肺炎是一种影响各年龄段人群的肺部疾病，一直是儿童死亡率和成人住院率的主要原因。大量研究表明，IL-22信号通过控制细胞增殖和组织修复，参与维持肺黏膜屏障，与肺部感染肺期间的肺损伤、修复和再生有关，对于调节黏膜防御和限制细菌传播至关重要。2016年进行的一项动物研究指出，肺炎链球菌感染5小时后IL-22基因即在肺部表达，IL-22与肺炎球菌肺炎中的其他细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子一起在肺部产生。IL-22基因缺失使宿主易受肺炎球菌感染[20]。IL-22/IL-22BP系统在铜绿假单胞菌肺炎中起主要作用，通过调节肺中的中性粒细胞募集，最终导致上皮细胞保护[21]。Stoyan Ivanov等学者的一项动物研究发现，IL-22产生于H3N2型甲型流感病毒(IAV)感染的早期阶段，感染2天内IL-22基因的转录随之增加，在感染的亚致死阶段，IL-22可减少肺部炎症,维持肺的完整性，并且能够限制IAV感染后的继发性细菌感染。但IL-22在IAV感染后的致死期不起主要作用[5]。IL-22亦能控制继发于真菌感染的细菌感染，如白色念珠菌暴露于肺部，通过诱导肺固有淋巴细胞分泌IL-22和IL-17，启动肺固有免疫应答，这与中性粒细胞募集和抗菌肽加强表达有关，对继发性铜绿假单胞菌感染具有保护作用[22]。

3.5 IL-22与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，以持续呼吸道症状及气流受限为特征，病程中常常出现急性加重。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)主要由呼吸道病毒和细菌引发，它们感染下气道并促进持续性的气道炎症。目前COPD患者对呼吸道病原体易感性增加的机制仍不清楚。研究显示，肺上皮细胞表达的IL-22R可能是肺黏膜表面中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的靶向受体，这种蛋白酶可以裂解IL-22R并削弱IL-22的免疫信号和抗菌效应因子如β-防御素-2的表达，可能对COPD产生不良影响，这一过程对依赖于IL-22的肺宿主反应具有未知调节，可能促进病原体复制，最终导致AECOPD的发生[23]。Sharan等[24]人在COPD小鼠模型中发现，感染非典型流感嗜血杆菌(NTHi)的小鼠体内IL-22的水平下降，并出现了急性肺部炎症。与对照组相比，缺乏IL-22的小鼠清除NTHi延迟，肺泡壁增厚和气道重塑更为严重，而补充IL-22可阻断COPD小鼠中NTHi诱导的炎症恶化和发展，提示IL-22在慢阻肺中可能是一种保护因子。但近期的研究表明，COPD患者和实验性COPD小鼠模型体内IL-22和lL-22受体的表达水平均较对照组明显升高，与野生型COPD小鼠模型相比，IL-22-/-COPD小鼠模型肺泡盥洗液内的中性粒细胞明显减少，没有发生香烟烟雾诱导的气道重塑和肺气肿，而且其肺功能与正常空气对照组相当[25]，这从另一面体现出IL-22具有病理作用。COPD小鼠感染肺炎链球菌后，Th17细胞因子(包括IL-17A、IL-22)的产生减少，细菌清除延迟和肺部感染加重，这一缺陷与抗原提呈细胞产生IL-1和IL-23的减少有关，靶向这些细胞因子可能是控制慢性阻塞性肺疾病恶化的有效策略[26]。

3.6 IL-22与肺癌 肺癌是全世界癌症相关死亡最常见的原因[27]，是癌症防治的重点。IL-22与许多肿瘤性疾病相关，如结肠癌、肝癌、胰腺癌等消化系统肿瘤，及乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等，但目前IL-22在肺癌中的作用尚未阐明。现有研究提示IL-22及其不同信号通路与肺癌的预后有关。复发性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的IL-22和IL-22RA1表达水平高于原发性肿瘤，肺癌细胞株也表现出更强的侵袭能力和生存能力，这与STAT3和AKT的高活化有关，而IL-22RA1的缺失能消除这种生存优势[28]。也有证据显示IL-22/IL-22R1通路的激活可使KRAS基因突变肺腺癌的临床结局恶化[29]。但IL-22对于肺癌预后的影响存在争议，因为在另一项研究中并未发现IL-22与肺癌患者的预后存在相关性[30]。IL-22还参与肺癌对化疗的耐药，如新生代顺铂耐药细胞系上调IL-22R1，对IL-22刺激有较强的增殖反应；IL-22通过JNK信号通路调节细胞凋亡，参与肺癌A549细胞对紫杉醇化疗的抗药性[30,31]。IL-22通过不同信号通路参与肺癌的发生，并可能与肺癌的进展、预后、对化疗的耐药相关，其具体的机制需要进一步探索。

4.小结与展望

IL-22在多种呼吸系统疾病中发挥效应，参与呼吸系统防御、肺损伤修护、调节呼吸系统免疫等。越来越多的证据表明，IL-22有望成为一些肺部疾病的有用生物标志物和潜在的治疗靶标。同时也应注意到，IL-22在支气管哮喘、慢阻肺、肺纤维化等疾病中也表现出一定的致病性，并且一些研究还发现IL-22具有促肿瘤特质。IL-22发挥保护或致病效应可能与所处的炎性微环境有关，所以它对疾病的影响存在诸多不确定性，目前仍需要对IL-22在肺部疾病中的作用机理进行更深入的探讨，找到IL-22多重作用间的潜在关联，利用IL-22的保护效应为临床提供新的诊治策略。