糖尿病肾病发生发展的相关危险因素

张 曼 戴丽芬 田福璐 陈华憶 蒋 丹

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是指因糖尿病引起的慢性肾脏病，既往也被称为糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病常见的微血管并发症之一[1]。15%～25%的1型糖尿病及30%～40%的2型糖尿病患者病情进展出现肾脏病变，临床上主要表现为持续性白蛋白尿及(或)肾小球滤过率进行性下降[2]。西方国家终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)及进行肾替代治疗的首位原因就是糖尿病肾脏病，其在我国是继发性肾小球疾病后的第二位原因，也是糖尿病患者死亡和致残的首要原因，严重影响患者生存期及生活质量[3]。其一旦形成，病理变化通常为渐进发展[4]，并不能容易逆转。尽早识别及发现糖尿病肾脏病的相关危险因素并对此实施有效的预防措施至关重要。了解和熟悉与糖尿病肾病发生进展相关的危险因素,有助于临床工作者建立有效的治疗策略,以预防和延缓终末期肾病的发生。

1.高尿酸血症与糖尿病肾脏病

尿酸(UA)是人类嘌呤核苷酸代谢的最终代谢产物,尿酸生成过多和(或)排泄障碍导致体内尿酸增多，故而引起高尿酸血症(HUA)[3]。有研究[5]表明高尿酸血症与肾脏疾病发生及进展密切相关，长期高尿酸血症可导致肾功能损害和恶化。Gengxu Li[3]等人表明高水平尿酸是引起2型糖尿病患者早期肾脏疾病的独立危险因素，并可促进2型糖尿病患者肾脏疾病的进展和恶化。Jing Wang[6]等进行了一项前瞻队列研究，纳入3123例2型糖尿病患者进行为期5年的随访，发现人体血尿酸水平每升高100μmol/L，发生eGFR下降的风险增加33%。而Ahola A J[7]等2016年纳入3895名1型糖尿病患者进行研究，最后结果却表明血清尿酸浓度与糖尿病肾病没有因果关系，尿酸是肾脏损害的下游标志物。因此，目前尿酸对肾脏的影响仍然存在争议。高尿酸促进糖尿病肾脏病进展的可能机制包括以下几种:①尿酸可在血清中与各种氧化剂反应并作为抗氧化剂，当血清尿酸转运到血管平滑肌细胞中时，会导致一氧化氮(NO)生成和释放受损，诱发内皮功能障碍，促进糖尿病肾脏病的发展[8]。②尿酸通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和核转录因子(NF-κB)引起血管平滑肌细胞的增殖[9]。③尿酸还可通过诱导氧化应激，从而引起肾小球前小动脉损伤，这种损害会改变肾小球的血流动力学，并导致慢性肾脏损害[10]。

2.遗传与糖尿病肾脏病

研究表明[11]非裔美国人中2型糖尿病患者发生糖尿病肾脏病的风险比欧裔美国人高出近40%，其发生终末期肾脏病的危险是后者的3倍，提示糖尿病肾脏病的发生发展与遗传因素密切相关。研究还发现多个基因如eNOS、MTHFR、EPHX2、ACEI/D、AGT、AGTR1、CYP2C19、EPHX2等的多态性和(或)突变与糖尿病肾脏病的发生发展密切相关[12]。Ma[13]等进行的荟萃分析支持eNOS基因的4b/a多态性与亚洲人(尤其是中国人)在2型糖尿病中糖尿病肾脏病风险增加之间的关联。

3.肥胖与糖尿病肾脏病

肥胖不仅是促进糖尿病发生的高危因素，还与糖尿病肾脏病的发生密切相关。首次提出肥胖可引起大量蛋白尿是Weisinger[14]，随后越来越多的研究证明肥胖可引起肾脏损伤。近年来，发现肥胖与糖尿病肾病有相关性[15，16]。付华丽[15]等研究纳入了119例2型糖尿病患者,并以BMI值分为肥胖组及非肥胖组探讨体重指数(BMI)与糖尿病的关系，发现BMI值≥28kg/m2的2型糖尿病患者比BMI<28kg/m2的2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险性增加了4倍。肥胖引起肾脏疾病可能通过直接和间接机制。其中，间接机制主要指肥胖引起的相关并发症或并发症，如胰岛素抵抗、高血压、糖脂代谢紊乱等。肥胖也可直接通过改变肾内血流动力学，引起氧化应激，以及增加促炎性脂肪因子和细胞因子的数量而直接影响肾脏功能[16]。例如，机体肥胖状态下，脂肪细胞分泌大量炎症因子，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，引起肾脏细胞外基质沉积，促进肾脏纤维化的发生[17]。肥胖还引起高瘦素血症，瘦素使氧化应激增加等途径刺激肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，导致肾小球硬化，肾小球硬化和蛋白尿有关[15，16]。肥胖还可兴奋交感神经系统活性，激活肾素-血管紧张素系统，引起肾小球血流动力学紊乱，导致肾小球超滤和尿蛋白排泄率增加，加重糖尿病所致的肾脏损伤[15]。

4.高血糖与糖尿病肾脏病

高血糖是糖尿病肾病发生的必备条件，长期高血糖状态加速了糖尿病肾脏病的进展。高糖状态下，糖化蛋白终末产物(advancedglycation end products，AGEs)生成增加，AGEs可使肾小球细胞外基质(ECM)增生及基底膜(GBM)结构改变，最终产生蛋白尿，致使肾小球出现硬化[18,19]。糖尿病肾脏病是糖尿病的严重微血管并发症之一，英国前瞻性糖尿病研究[20](UKPDS)表明糖化血红蛋白每降低1%，微血管并发症风险降低37%。观察性研究报告显示，糖尿病患者中血糖控制较好的患者糖尿病肾病发生率明显降低[21]，且即使有中度白蛋白尿，血清HbA1c水平较低的患者发展为严重白蛋白尿或ERSD的风险也较低[21]。其他随机对照研究报告了类似的结果[22]。

5.血脂异常与糖尿病肾脏病

糖尿病患者存在糖代谢异常，导致脂肪分解增加，造成脂代谢紊乱。糖尿病脂质代谢紊乱常以血浆甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)显著升高，血浆胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)也升高，高密度脂蛋白(HLD)降低。陶瑜[23]等人探讨了2型糖尿病肾病患者中不同分期蛋白尿与脂代谢的关系，结果显示脂蛋白a与微量白蛋白尿呈正相关。脂蛋白a可以竞争性对抗纤维蛋白原的结合,进而减弱纤维蛋白原溶解，促进血栓形成,可能导致肾动脉的狭窄进而改变肾小球血流动力学，从而使之缺氧、缺血加重，直接损伤肾脏[23,24]。赵玲[24]等人进行的研究揭示了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是2型糖尿病肾病发生的危险因素，原因是HDL-C与动脉粥样硬化呈负相关，即是抗动脉粥样保护因子，当它降低时，可能会促使肾动脉粥样硬化的发生，促使糖尿病肾病的发生与进展。

6.高血压与糖尿病肾脏病

糖尿病肾病与高血压时常共存，两者互为因果，相互影响，如此形成恶性循环。血压升高使肾小球内囊压力升高，对肾小球动脉冲击力增强，长期以后造成肾小球及动脉管壁增厚、变硬，继而导致肾小球纤维化、萎缩，以及肾动脉硬化，肾血流减少，加重肾实质缺血。高血压还可激活RAS系统，使其长期活跃，进而造成肾小球处于高滤过、高灌注状态,引起肾脏损伤。高血压、糖尿病两者共存时,可进一步使内皮细胞和平滑肌细胞破坏增加,加重动脉粥样硬化。阿荣其其格[25]等回顾性分析了180名2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险因素，结果显示高血压是糖尿病肾病的独立危险因素，且得出收缩压和舒张压诊断糖尿病肾病的临界值分别为138mmHg和78mmHg，但该研究样本量小，是回顾性研究，混杂因素多，故该临界值需更多研究证实。相关指南指出收缩压大于140mmHg的患者，肾功能下降速度每年为13.5%，而收缩压小于140mmHg每年肾功能下降速度为1%，建议血压控制在130/80mmHg以下或正常范围内，可有效减少糖尿病肾病的发生及延缓其发展[1]。

7.病程与糖尿病肾脏病

病程是糖尿病慢性并发症发生的一个重要危险因素。曹莹[26]的研究纳入577例2型糖尿病患者，以5年、10年为临界值，将样本资料分为<5年、≥5年<10年、≥10年，统计分析结果提示随着糖尿病病程的增加，相关并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高血压、冠心病等患病率呈上升趋势。机制可能为随着糖尿病病程延长，可能导致胰岛β细胞功能下降，致使血糖控制不加，糖代谢紊乱促进糖尿病肾病发生发展[15]。

8.性别与糖尿病肾脏病

由于2型糖尿病和相关并发症的急剧上升，越来越多的临床证据提示性别与糖尿病肾病发生发展有关。性激素可能是解释男女差异的关键，通常表明女性受到雌激素的保护，至少在更年期之前阻碍了非糖尿病性肾脏疾病的发展。然而，在糖尿病患者中这种保护被减轻。相比之下，睾丸激素可加速非糖尿病慢性肾脏病的发展，在链脲佐菌素诱发的糖尿病雄性大鼠中，睾丸激素水平的降低和性激素水平的变化加剧了糖尿病性肾病的发展，表明性激素在疾病进展背后的病理生理机制中的重要性[27]。

除了上述因素外，吸烟、高蛋白饮食、年龄、药物等也可造成糖尿病肾病的发生。糖尿病肾病因起初只表现为微量白蛋白尿，人们未引起重视，随着病情进展发展为终末期肾脏疾病，常需进行肾替代治疗，造成糖尿病患者生活质量下降、死亡率增加。因此早期识别和管理糖尿病肾病的危险因素，对于有效防治至关重要。多种危险因素可促进糖尿病肾病的发生和进展，包括血糖水平升高、糖尿病持续时间长、高血压、肥胖和血脂异常、高尿酸等，这些风险因素中的大多数可通过降糖、降压或降脂治疗和生活方式的改变而改变，其他如遗传因素、性别不能改变。因此，严格控制可改变的危险因素对于预防和延缓肾功能下降至关重要。