胃癌免疫治疗研究进展

孙克然，吕慧芳，王赛琪，陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院 消化内科二病区，河南 郑州 450000)

胃癌是世界上第五大恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大原因[1]。胃癌的治疗选择有限，为提高患者生存率，必须研究出更好的治疗手段。免疫疗法适用于体细胞突变程度高的恶性肿瘤，如黑色素瘤[2]、霍奇金淋巴瘤[3]及非小细胞肺癌[4]。研究发现胃癌患者体细胞突变发生率很高，这意味着胃癌患者可能是免疫疗法的理想候选者[5]。本文总结了可能与胃癌有关的免疫相关机制及胃癌免疫疗法临床试验中的潜在靶标药物。

1 免疫治疗机制

通常，免疫细胞可识别并消除突变细胞，这种免疫监视机制可阻止癌症的发生及发展。但是，癌细胞也可避开免疫监视而迅速增殖，即肿瘤的免疫逃逸。仅在肿瘤细胞上表达的抗原称为肿瘤特异性抗原，一旦免疫系统被肿瘤特异性抗原所“蒙蔽”，肿瘤就会在不受控制的情况下发生扩散[6]。面对癌细胞，细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)会分泌干扰素(Interferon，IFN)-c，IFN-c与癌细胞上的相应受体结合，从而刺激JAK-STAT信号通路过表达程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)。如果PD-L1受体被阻断，则T细胞会收到抑制信号，无法杀死肿瘤细胞[7-8]。许多临床研究表明，PD-L1是免疫治疗中的完美靶标[9-10]。微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)决定了胃肠道癌症患者对免疫治疗是否有反应[11]。随着新一代测序技术的迅猛发展，越来越多的免疫检查点分子被发现，包括程序性死亡配体2(programmed death ligand 2，PD-L2)、CTL相关蛋白4及其配体CD80和CD86、炭疽毒素受体1(anthrax toxin receptor 1，ANTXR1)、吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)、淋巴细胞激活基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG3)、诱导型T细胞共刺激因子、杀伤细胞免疫球蛋白样受体和CD39等。

2 免疫检查点抑制剂

2.1 PD-1/PD-L1抑制剂程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一种免疫检查点分子，在T细胞上广泛过表达，同时也在B细胞、胸腺细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞和髓样树突状细胞上表达。有研究表明，PD-L1表达相对较高的胃食管异型增生病变患者应考虑免疫治疗[12]。PD-L1和PD-L2与PD-1结合可在发生炎症的情况下保护正常组织，但它们的结合可使肿瘤细胞发生免疫逃逸，阻断它们的结合即可恢复正常的免疫功能[13]。

2.1.1派姆单抗和纳武单抗 迄今为止，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准了3种PD-1抑制剂：派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)。FDA批准用于晚期胃癌治疗的是派姆单抗和纳武单抗，适应证是三线及后线治疗，且派姆单抗仅用于PD-L1阳性的胃癌患者。KEYNOTE-012(NCT01848834)报告了派姆单抗对晚期胃癌的疗效，分析了PD-L1表达水平与治疗结果的相关性，其得到的是阴性结果，在36例可评估患者中，未观察到PD-L1表达与患者对派姆单抗的临床反应存在关联[14]。在此36例患者中，24例具有MSI，4例具有高度MSI(MSI-high，MSI-H)，部分反应与疾病进展的比率为1∶1。该研究发现此结果与IFN-c基因表达水平升高和滤过分数高的单核细胞有关[14]。另一项Ⅱ期临床研究KEYNOTE-059(NCT02335411)旨在探讨派姆单抗在出现化疗耐药性的晚期胃癌患者中的疗效和安全性，PD-L1阳性患者的客观缓解率高于PD-1阴性患者[15]。该研究还评估了在晚期胃癌/食管胃交界部癌患者中使用派姆单抗单药治疗与5-氟尿嘧啶和顺铂联合治疗的效果，二者客观缓解率分别为60%和68.8%[15]。KEYNOTE-061(NCT02370498)研究将PD-L1联合阳性分数(combined positive score，CPS)≥1的395例患者，随机分为派姆单抗治疗组(196例)和紫杉醇治疗组(199例)，两组死亡率分别为77%(151/196)、88%(175/199)，中位总生存期分别为9.1、8.3个月，中位无进展生存期分别为1.5、4.1个月，尽管总体是阴性结果；但在CPS≥10的患者和MSI-H的患者中，二线单用免疫治疗优于化疗[16]。Ⅲ期随机对照研究KEYNOTE-062[17]纳入局部晚期、不可切除或转移性胃癌/食管胃交界部癌患者[人表皮生长因子受体2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)阴性，PD-L1 CPS≥1]，分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组、安慰剂联合化疗组，持续治疗直至出现不可耐受的不良反应、疾病进展或患者要求退出研究。在对患者总生存期的改善方面，派姆单抗一线治疗不劣于标准化疗(10.6个月比11.1个月)，两组患者2 a生存率分别为27%和19%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，派姆单抗组总生存期长于标准化疗组(17.4个月比10.8个月)，2 a总生存率高于标准化疗组(39%比22%)，但派姆单抗联合化疗组与单纯化疗组比无进展生存期(1.5个月比4.1个月)和总生存期(9.1个月比8.3个月)并未显著改善。虽然CPS≥10的患者疗效确切，但CPS≥1的患者并未获得预期治疗效果。综合这些研究，高CPS、MSI-H是免疫治疗效果良好的预测因子。对于纳武单抗，ATTRACTION-02研究纳入了日本、韩国与中国台湾三地共493例既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，2 a随访研究结果显示，与安慰剂组比，纳武单抗可降低约38%的死亡风险，安慰剂组和纳武单抗组患者中位总生存期分别为4.14个月与5.26个月，纳武单抗组1 a总生存率为27.3%，是安慰剂组的2倍，纳武单抗组2 a总生存率为10.6%，是安慰剂组的3倍[18]。基于此结果，纳武单抗成为全球首个获批胃癌适应证的免疫治疗药物，成为胃癌三线治疗药物。

2.1.2Avelumab Avelumab是一种完全人源化的PD-L1 IgG1单抗。Avelumab (MSB0010718C)研究[19]证明，在外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)或NK细胞存在下，Avelumab可裂解人类多种肿瘤细胞，其中纯化的NK细胞或从其他健康供者或癌症患者中提纯的NK细胞均是Avelumab的有效效应物，可使肿瘤细胞产生相似水平的依赖抗体的细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)裂解，不过使用全PBMC作为靶标，Avelumab介导的肿瘤细胞裂解水平很低。另外，IFN-γ可增强肿瘤细胞PD-L1的表达及肿瘤细胞的裂解，将白介素-12加入NK细胞可显著增强Avelumab介导的ADCC。这些研究显示了PD-L1单抗的另一种作用方式，并为进一步研究增强Avelumab介导的ADCC作用提供了理论依据[19]。JAVELIN 100是一系列Avelumab维持治疗的Ⅲ期临床研究，其中JAVELIN Gastric 100(NCT02625610)的研究结果显示，在意向治疗(intention-to-treat，ITT)人群中可以看到临床获益，但并未达到统计学差异，甚至在亚组分析中Avelumab维持治疗的效果不如继续化疗，总的来说Avelumab维持治疗失败。

2.1.3PD-1单抗联合化疗 目前免疫治疗联合化疗的研究中，最引人注目的有KEYNOTE062、CheckMate649以及ATTRACTION04。KEYNOTE-062研究纳入763例局部晚期、人表皮生长因子受体-2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)阴性、PD-1 CPS≥1的晚期胃癌/食管胃交界部癌患者，在PD-1 CPS≥1的患者中，接受派姆单抗单药治疗的患者总生存期不短于化疗组，在PD-1 CPS≥10的患者中，一线联合化疗与单纯化疗相比，无进展生存期及总生存期差异无统计学意义。CheckMate 649研究纳入既往未接受过系统治疗的晚期胃癌/食管胃交界部癌患者，对照组接受XELOX或FOLFOX化疗方案治疗，试验组在此基础上接受纳武单抗治疗，目前其在全球纳入研究对象已超过2 000例。相较于KEYNOTE062研究，CheckMate649研究的亮点是样本量更大，入组人群来源更为广泛，对于PD-1表达情况没有限定，其研究结果可以期待。ATTRACTION-4研究[20]评估了纳武单抗联合SOX或CapeOX化疗方案一线治疗不可切除的HER-2阴性晚期胃癌/食管胃交界部癌的安全性和有效性。ATTRACTION04研究与KEYNOTE062不同，并未要求检测患者PD-1表达状态，其初步疗效分析显示纳武单抗联合SOX组和纳武单抗联合CapeOX组患者均获得较高的客观缓解率和较长的缓解持续时间，且无论PD-1阳性还是阴性的患者均可从联合方案中获益。

2.1.4PD-1单抗联合其他靶向治疗 (1)派姆单抗联合雷莫芦单抗。临床前和临床证据表明，同时阻断血管内皮细胞生长因子受体-2和PD-1或PD-L1可增强抗原特异性T细胞的迁移和抗肿瘤活性。2019年Herbst等[21]的研究招募并治疗了92例患者(包括41例胃或胃食管交界部腺癌、27例非小细胞肺癌、24例尿路上皮癌)，中位随访时间为32.8个月，结果显示雷莫芦单抗联合派姆单抗抗肿瘤活性良好，且安全性可控。(2)纳武单抗联合瑞戈非尼。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂与纳武单抗的联合疗法让人眼前一亮。美国临床肿瘤学会2019年的会议上，REGONIVO研究结果令人震惊，该Ⅰb期研究纳入终末期胃癌及肠癌患者各25例，除1例肠癌患者为MSI-H外，余患者均为微卫星稳定性(microsatellite stability，MSS)，经过纳武单抗与瑞戈非尼联合治疗，胃癌患者客观缓解率为44%(11/25)，中位无进展生存期为5.8个月。目前其Ⅲ期临床试验还在进行中。

2.1.5PD-1表达情况与靶向药物的疗效 KEYNOTE012研究[22]结果显示，PD-1阳性的胃癌患者抗PD-1抗体治疗效果好，在可评估的162例胃癌患者中，65例(40.1%)PD-1高表达，其接受派姆单抗治疗后，8例(12.3%)患者部分缓解(partial remission，PR)，5例(7.7%)患者稳定(stable disease，SD)，中位无进展生存期为1.9个月，中位总生存期为11.4个月。Chaganty等[23]的研究发现，单用曲妥珠单抗对单独培养的HER-2过表达人乳腺癌细胞PD-1表达水平无显著影响，但当将HER-2过表达的乳腺癌细胞与人PBMC共同培养时，应用曲妥珠单抗后可致PD-1表达水平上调，提示曲妥珠单抗介导的免疫细胞参与的PD-1表达水平上调可能是曲妥珠单抗耐药的一个潜在机制。既往研究也显示，胃癌患者HER-2靶向药物耐药时，肿瘤细胞PD-1表达上调，提示PD-1表达情况与胃癌HER-2靶向治疗效果密切相关，揭示了胃癌免疫治疗与抗HER-2治疗存在关联。PD-1表达情况与肿瘤分化程度有关，肿瘤分化程度越低，PD-1表达水平越高，提示可通过抗PD-1/PD-L1抗体提高分化程度低的肿瘤患者的疗效。

2.1.6PD-L1表达状态与肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 陈列平教授今年提出，联合检测TIL和肿瘤微环境中的PD-L1，能够优化对免疫检查点抑制剂的疗效预测[24]。根据TIL和PD-L1的表达情况可将肿瘤患者分为4个亚型：亚型I，获得性免疫耐受型(TIL+，PD-L1+)，是PD-1/PD-L1抑制剂起效的理想分型；亚型Ⅱ，免疫无反应型(TIL-，PD-L1-)，这种类型预后最差，通常要采用联合治疗策略来诱发患者的免疫反应；亚型Ⅲ，原发诱导表达型(TIL-，PD-L1+)，该类型临床少见，PD-L1表达不依赖于经典的IFN-γ途径，往往对PD-1/PD-L1抑制剂不敏感；亚型IV，其他通道逃逸型(TIL+，PD-L1-)，该肿瘤的免疫逃逸依赖于其他的分子机制，有待研究。

2.1.7疾病超进展(hyperprogressive disease，HPD) 一小部分接受PD-1阻断剂治疗的患者可能会出现HPD，癌症快速进展。通过对接受PD-1单抗治疗的进展期胃癌患者HPD的观察，发现在大多数胃癌患者中，肿瘤浸润的FoxP3highCD45RA-CD4+T细胞(eTreg细胞)PD-1表达水平与肿瘤浸润的CD4+或CD8+效应/记忆T细胞相当，但远高于循环eTreg细胞。抗PD-1单抗治疗后，HPD患者肿瘤浸润性增殖(Ki-67)eTreg细胞明显增加，而非HPD患者肿瘤浸润性增殖(Ki-67)eTreg细胞明显减少。在功能上，循环和肿瘤浸润的PD-1 eTreg细胞高度活化，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的表达高于PD-1 eTreg细胞。阻断PD-1可显著抑制体外Treg细胞的活性。在小鼠中，通过基因消融或抗体介导阻断Treg细胞中的PD-1，可抑制其增殖。综上所述，阻断PD-1可促进HPD患者高度抑制的PD-1 eTreg细胞增殖，从而抑制抗肿瘤免疫。因此，肿瘤中增殖活跃的PD-1 eTreg细胞是诊断HPD的可靠标记物，去除肿瘤组织中的eTreg细胞有助于预防和治疗PD-1单抗肿瘤免疫治疗中的HPD[25]。

2.1.8CTLA-4 CTLA-4是T细胞表面表达的小分子，与CD28密切相关，可以负向调节T细胞的活化[16]。替西利姆单抗是一种人源化的CTLA-4单抗。Ralph等[26]在对18例患者进行的Ⅱ期临床研究中发现替西利姆单抗对晚期胃癌和胃食管交界处癌具有疗效。伊匹单抗/伊匹单抗是CTLA-4的另一种抑制剂，FDA于2011年批准该药用于治疗晚期黑色素瘤[27]。

2.1.9PD-1和CTLA-4联合疗法 靶向抑制PD-1和CTLA-4的免疫疗法为通过互补分子机制增强T细胞功能提供了机会。目前Ⅰ/Ⅱ CheckMate 032期临床试验(NCT01928394)已采用双重抑制方案，将纳武单抗和伊匹单抗联合使用。该试验将160例化疗难治性晚期胃癌/食管癌/胃食管交界部癌患者分为3组，第1组使用纳武单抗(3 mg·kg-1)单药治疗，第2组使用纳武单抗(1 mg·kg-1)和伊匹单抗(3 mg·kg-1)联合治疗，第3组使用纳武单抗(3 mg·kg-1)和伊匹单抗(1 mg·kg-1)联合治疗，结果显示联合使用1 mg·kg-1纳武单抗和3 mg·kg-1伊匹单抗对PD-L1阳性患者疗效更好[28]，然而因为该方案毒性较大，研究提前终止。

2.2 其他潜在的检查点抑制剂

2.2.1IDO PD-1/PD-L1抑制剂在某些恶性肿瘤的治疗上显现出显著疗效，对于胃癌患者，只有一小部分研究显示出较好的结果，这是因为胃癌的免疫原性差且肿瘤微环境复杂[29-30]。因此，更有效的免疫疗法检查点有待研究。IDO涉及T细胞抑制，可能是潜在的免疫检查点。有研究发现阻断IDO可以减少色氨酸的消耗并减轻对T细胞的抑制作用，因此采用针对IDO的免疫检查点抑制剂治疗胃癌可能有效[31]。

2.2.2T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-and mucin-domain-containing molecule-3，TIM-3) 有研究表明，TIM-3在胃癌及癌旁组织中的表达水平明显高于外周血，在癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织，且随着胃癌T分期的增加，TIM-3的表达逐渐增强[32]。进一步研究发现T细胞中TIM-3信号通路的激活抑制了IFN-γ和肿瘤坏死因子-α的分泌，促进了肿瘤的发生发展[32]。随后采用裸鼠肿瘤模型的实验结果表明，胃癌组织中肿瘤浸润性T细胞表面TIM-3表达水平升高，TIM-3信号通路的激活降低了T细胞对肿瘤生长的抑制作用，提示TIM-3的高表达参与了胃癌的发生发展[32]。在另一项研究中，Koyama等[33]发现抗PD-1疗法的失败与TIM-3表达上调有关。TIM-3可能是一个潜在的检查点，抗TIM-3单抗可以通过阻断TIM-3受体来确保免疫耐受性[34]。

2.2.3重组人ANTXR1 Sotoudeh等[35]研究发现ANTXR 1是一个潜在的靶点，同时在恶性肿瘤细胞和肿瘤的内皮细胞中表达，且ANTXR 1在肿瘤细胞中的表达水平与患者生存率降低有关。所以ANTXR 1有可能成为胃癌免疫治疗的临床前和临床评价指标。

2.2.4LAG-3有研究发现LAG-3与EB病毒有关，在临床试验中检测了3种抗LAG-3单抗组合的疗效，包括BMS-986016、LAG525和MK-4280，研究表明LAG-3可作为潜在的免疫治疗靶点[36-37]。

2.2.5CXCL12-CXCR4/CXCR7轴 CXCL12与CXCR4结合可激活G蛋白信号转导激酶，如P13MEKERK，与CXCR7结合可诱导β-arrestin介导的信号转导。虽然有研究发现部分胃癌和结直肠癌细胞能产生CXCL12，但胰腺癌和腹膜转移癌细胞中CXCL12的表达更高。CXCL12与肿瘤细胞上的CXCR4和CXCR7结合，通过上调Bcl-2和Survivin来抑制凋亡信号，并通过Rho-Rock途径促进上皮到间质的转变，改变细胞黏附分子。骨髓、肝脏和脾脏中高水平的CXCL12可以部分解释为什么这些是许多肿瘤的常见转移部位。CXCL12对较低水平的淋巴细胞是一种趋化剂，但在较高水平时则成为抵抗剂，目前尚不清楚肿瘤微环境中其水平如何及其如何影响肿瘤浸润的淋巴细胞。AMD3100(Plerixafor或MOZOBIL)是一种小分子CXCR4拮抗剂，是目前胃肠道实体瘤临床试验中最常用的靶向CXCL12-CXCR4/CXCR7轴的药物[38]。其他抗CXCR4的小分子和单抗正在试验中。

2.2.6色素上皮源因子1(vestigial-like family member 1，VGLL1) VGLL1是一个与PI3KCA和PI3KCB相关的预后标志物，调节胃癌细胞的增殖。Kim等[39]研究发现，小鼠尾静脉注射表达shVGLL1的NUGC3细胞可减少胃癌的肺转移，相反，在过表达VGLL1的NUGC3细胞异种移植小鼠模型中，肺和肝脏有较大的转移灶。VGLL1的表达受PI3K-AKT-β-连环蛋白途径的转录调控，PI3K/akt/β-catenin信号转导调节VGLL1的转录，促进胃癌的增殖和转移，提示VGLL1是一种新的预后标志物和潜在的治疗靶点[39]。

2.2.7转移相关基因1(metastasis-associated in colon cancer-1，MACC1) 有研究报道MACC1、c-Met和PD-L1在人胃癌组织中表达上调，且表达水平之间呈正相关[40]。MACC1的异位表达(沉默和过表达)导致c-Met和PD-L1表达水平的相应变化，c-Met/AKT/mTOR通路抑制剂(SU11274、MK2206和雷帕霉素)可阻断MACC1对PD-L1表达的调节[40]。此外，MACC1的沉默导致体内外抗肿瘤和免疫杀伤作用的增强，而MACC1的过表达导致体内外肿瘤免疫功能的下降[40]。MACC1可能通过c-Met/AKT/mTOR途径调节胃癌细胞PD-L1的表达和肿瘤免疫，这提示MACC1可能是胃癌免疫治疗的一个靶点[40]。

3 癌症疫苗

疫苗可激活针对癌症的免疫系统，肿瘤特异性T细胞被激活并扩增以产生永久的抗癌作用，先前的研究已评估了这种方法对于胃癌的有效性[41-43]。根据临床试验，接种疫苗的胃癌患者淋巴结转移较少，患者总生存期更长[44]。在一项关于转移性或不可切除的胃癌/食管胃交界部癌的研究中，联合采用胃泌素17白喉类毒素疫苗与化疗(顺铂+5-氟尿嘧啶)，白喉类毒素疫苗接种与中位进展时间延长有关，有必要进一步研究[45]。

核酸疫苗分为DNA和RNA疫苗，其分别由DNA和RNA编码为抗原。由于多种原因，RNA疫苗比DNA疫苗更具优越性。首先，RNA疫苗只需转染到细胞质中，这意味着它们不会整合到无潜力成为致癌元素的细胞基因组中。其次，从有限的肿瘤样本中分离出RNA很容易，RNA可以通过如聚合酶链反应等多种技术扩增，这使得大量患者特异性抗原易于被T淋巴细胞发现和攻击，因此可以保证针对肿瘤的免疫反应[46]。此外，RNA疫苗还有一个优势，其不受人类白细胞抗原的限制，因此对于癌症患者安全且具有良好的耐受性[47]。最后，RNA可以通过提供共刺激信号(例如通过受体TLR3、TLR7和TLR8)提供辅助治疗方法[48]。由于上述原因，越来越多的研究人员开始关注RNA疫苗。

4 过继性细胞免疫疗法

过继性细胞免疫疗法已显示出部分或完全诱导癌症消退的能力。通过多种方式改造T细胞，例如表达特定的T细胞受体或嵌合抗原受体，以直接对抗多种靶抗原。Zhang等[49]的研究选择42例胃癌患者接受抗CD3 mAb和IL-2刺激的活化的自体淋巴细胞的扩展免疫治疗，结果显示与仅接受常规治疗的对照组比，治疗组患者总生存期更长，此过继细胞疗法显示出对胃癌的良好疗效。在另一项研究中，研究者制备了一种新型的基因修饰的人T细胞，它表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)，并以胃癌细胞抗原HER-2为靶标，结果显示CAR-T细胞通过特异性识别HER2抗原而被激活，并有效杀死了HER-2阳性胃癌细胞[50]。

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)促进肿瘤微环境中的免疫抑制，支持肿瘤生长和存活，并可能导致免疫治疗抵抗。miR-107不仅在胃癌细胞中高表达，而且在其分泌的肿瘤细胞来源的外泌体(tumor-derived exosomes，TDEs)中也有丰富的表达。这些miR-107富集的TDEs可以被HLA-DRCD33 MDSCs摄取，miR-107能够能够靶向并抑制DICER1和PTEN基因的表达。Ren等[51]的研究首次证明胃癌外泌体能够将miR-107运送至宿主MDSCs中，通过靶向DICER1和PTEN基因诱导其扩增和激活，从而可能为胃癌提供新的肿瘤治疗靶点。

5 免疫基因组学

高通量测序技术使肿瘤患者基因全面测序成为可能[52-53]。癌症基因组图谱研究网络提出将胃癌分为4种亚型：EB病毒阳性肿瘤(8.8%)，MSI肿瘤(21.7%)，基因组稳定性肿瘤(19.7%)，以及染色体不稳定性肿瘤(49.8%)[54]。EB病毒阳性肿瘤对免疫疗法敏感，因为许多基因如JAK2、CD274和PDCD1LG2表达异常。根据最近的研究，PD-L1在MSI-H胃癌患者中的水平高于MSS患者[55]。因此，评估PD-L1的表达水平对评估胃癌患者的预后至关重要。PD-L1表达上调与疾病进展和生存期较短有关[56]，但同时PD-L1高负担意味着患者可以从抗PD-1/PD-L1免疫疗法中受益更多。

6 总结与展望

本文回顾了胃癌的免疫检查点抑制剂、疫苗及免疫基因组学等方面的研究进展。胃癌的免疫治疗尚处于起步阶段，目前尚无全球统一标准。关于胃癌的免疫治疗，尚有大量未知内容等待探索，有更多的免疫治疗靶点等待被发现，进一步研究和更好地了解胃癌中免疫系统的功能有助于优化免疫治疗策略。随着对胃癌生物学行为的深入了解和高通量分子技术的改进，相信免疫治疗方案会越来越成熟，未来每个胃癌患者都有可能得到适合的免疫治疗。