Romosozumab治疗骨质疏松的研究进展

王莹莹 杨寅,2* 贺西京

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712000 2.西安市中心医院骨二科，陕西 西安 710000 3.西安交通大学第二附属医院骨二科，陕西 西安 710000

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一类病理表现为骨组织微结构破坏，骨量降低，骨强度下降的代谢类骨病[1]。研究[2]显示，未来OP患者的人数将呈现倍数增长，尤其是绝经后女性和存在高骨折风险的老年男性，50岁以上的人群中将近50%的女性和20%的男性发生骨质疏松性骨折，且多发以髋部骨折为代表的具有高致残率和致死率的严重骨折，给公共卫生带来了严峻的挑战，而临床治疗OP的一线药物和常用药物多为单向抑制骨吸收或增加骨密度的药物[3]，缺乏更有效、更加个性化和针对性治疗OP的骨代谢药物。

Romosozumab(EVENITYTM)也称Romo，2019年1月在日本获批，3月初在日本上市销售，4月份获得美国食品和药物管理局(FDA)批准在美国上市[4-5]。国内对此药的文献报道相对较少，本文将从Romo的作用机制、药理性质、临床疗效和不良反应几方面进行综述，以期为今后国内应用此药治疗OP提供相关信息。

1 作用机制

骨硬化蛋白(sclerostin)对OP的病理改变发挥重要作用。骨硬化蛋白由位于17q12-q21号染色体上的SOST基因分泌表达。研究[6]发现，过度表达SOST基因小鼠分泌过多骨硬化蛋白而具有低骨量表型，表现为骨量低、骨强度下降，而SOST基因敲除小鼠由于无法分泌骨硬化蛋白则表达为高骨量，这种对骨量和骨强度的影响主要由骨硬化蛋白与LRP-5/6结合而产生[7]。

Wnt-β-catenin信号通路在骨骼发育、骨骼稳态和骨重塑中起着重要作用，骨硬化蛋白作为Wnt-β-catenin信号通路的关键抑制因子，使降解后的β-catenin不能激活Wnt信号通路，骨形成减少[7]，并通过与RANKL结合阻止RANKL与RANK连接使破骨细胞活化和分化，令骨吸收增加[8]。

骨硬化蛋白作为骨调节的负影响因子，其缺失和下调能够对骨形成产生正向作用，并通过对Wnt信号通路的靶向作用对骨形成和骨吸收产生关键影响[9]。

Romo作为一种人源性单克隆抗体通过与骨硬化蛋白相结合并对骨硬化蛋白的活性产生拮抗作用，从而阻断sclerostin-LRP-5/6通路并激活Wnt信号通路，在治疗OP时发挥既增加骨形成又减少骨吸收的双重作用，耐受性良好[10]。

2 药理性质

2.1 药效学

Romo是利用人重组DNA技术在哺乳动物细胞株(中国仓鼠卵巢)中产生的一种人源性单克隆抗体(IgG-2)，分子量为149kDa[11]。研究[12-13]表明，在绝经后女性OP患者中，Romo增加了1型N-端肽前的原P1NP的骨形成标志，在治疗开始后2周，与基线相比大约增加了145%；同时降低了骨吸收标志物1型胶原C-端肽(CTX)，与基线相比最大降幅为55%。在终止Romo的使用后，P1NP和CTX在12个月恢复到基线水平。因此Romo的使用时间也推荐为12个月。

2.2 药动学

Romo随剂量增加呈现非线性药动学特征，在皮下注射剂量从0.1～10 mg/kg之间增加100倍时，平均AUCinf增加了550倍。健康人单次服用Romo 210 mg，最大血清浓度(Cmax)为22.2 mcg/5.8 mL，平均AUC为389 mcg(d·127 mL)。绝经后女性(70 kg)最大浓度(Tmax)的中位时间为5 d，稳态分布的估计体积约3.92 L，平均系统清除率(CLIF)0.38 mL(hr·kg)(3 mg/kg的剂量)，T1/2平均有效时间为12.8 d，3个月达到稳态浓度[9,14-15]。Romo的代谢途径尚未完全清晰，可能是通过IgG的方式通过分解途径降解成小肽和氨基酸[16]。

3 临床疗效

Romo主要应用于绝经后OP患者和具有高危骨折风险的老年男性OP患者，在开展的一系列多中心随机对照临床试验中，Romo能够显著增加骨密度(bone mineral density,BMD)，促进骨形成，降低骨吸收，显示出了较为理想的治疗效果。

3.1 Romo显著增加BMD

研究表明，相较于安慰剂，Romo治疗使骨密度相较于基线水平显著提升，并且在210 mg时获得最大收益且耐受性良好。在日本开展的一项II期双盲、安慰剂对照、剂量范围的研究[12]中，对PMOP患者应用Romo进行治疗的疗效和安全性进行评价。共纳入252例患者，年龄在55～85岁，平均67.7岁，腰椎、全髋关节和双侧股骨颈经骨密度检测T值≤-2.5。试验组患者接受Romo皮下注射(每月1次，持续12个月，试验组分3个亚组，接受剂量分别为70、140、210 mg)，对照组进行安慰剂皮下注射。主要疗效终点是第12个月时腰椎骨密度与基线的百分比变化，次要疗效终点包括第6个月时腰椎骨密度与基线相比的百分比变化、第6个月和第12个月全髋关节和股骨颈骨密度与基线相比的百分比变化。不同剂量的Romo与安慰剂相比，在第12个月时均显著增加了骨密度(P<0.01)，其中210 mg Romo皮下注射与基线水平相比获益最大(腰椎16.9%，全髋关节4.7%，股骨颈3.8%)。试验组和对照组患者不良事件发生率与严重不良事件发生率大致相当。另一项II期试验[17]同样显示，Romo使全髋和股骨颈骨密度大量增加，并且与骨形成标志物的短暂增加和骨吸收标志物的持续下降有关。

研究显示，在使用双膦酸盐治疗后的OP患者中，使用Romo能显著增加骨密度。一项在北美、拉丁美洲和欧洲46个地点进行的开放性III期随机对照研究[18]对PMOP患者使用Romo和teriparatide的效果进行对比，患者年龄限定在55～90岁，筛查前口服双膦酸盐至少3年，筛查前一年口服阿仑膦酸盐，全髋关节、股骨颈或腰椎的骨密度评分低于-2.5，有骨折史。将436例患者按照1∶1的比例分为两组，每组218例，通过交互式语音应答系统指导患者接受Romo皮下注射(210 mg/次，每月一次)及teriparatide皮下注射(20 μg/次，每日一次)。主要终点为12个月时髋关节双侧骨密度变化与基线的对比，并进行疗效分析。初步疗效分析表明，Romo组206例患者全髋关节面积骨密度平均变化百分比为2.6%，对照组为-0.6%，差异为3.2%(P<0.001)。最常见的不良反应包括鼻咽炎，Romo组218例中有28例(13%)，teriparatide组214例中有22例(10%)；低钙血症分别为2例(<1%)和22例(10%)；关节痛分别为22例(10%)和13例(6%)；发生与治疗不相关的严重不良事件分别为17例(8%)和23例(11%)。另一项III期试验[19]表明使用Romo治疗后使腰椎的骨密度提升13.3%，股骨端的骨密度提升6.8%。

虽然在男性OP患者中应用药物治疗的疗效和安全性证据水平有限，但基于两者在骨质丢失的模式上存在较高的相似性[19]，Romo对于治疗男性OP患者也显示了增加BMD的作用。一项在欧洲、拉丁美洲、日本和北美31个中心开展的III期随机对照试验[20]评价了Romo在OP男性患者中的疗效和安全性，纳入患者年龄55 ～90岁，腰椎(LS)、全髋关节(TH)或股骨颈BMD的T值评分基线≤-2.5或≤-1.5，有脆性非椎体或椎体骨折病史的男性。受试者按照随机2∶1接受Romo 210 mg皮下注射或安慰剂治疗12个月，主要疗效终点是第12个月时LS的BMD与基线的百分比变化。结果显示245名受试者(Romo组163例，安慰剂组82例)在第12个月时，Romo组的LS和TH的BMD较基线的平均百分比变化明显大于安慰剂组(LS, 12.1% vs 1.2%;TH, 2.5% vs 0.5%;P<0.001)。不良事件和严重不良事件在两组之间达到平衡，心血管严重不良事件为Romo组8例 (4.9%)，安慰剂组2例(2.5%)。研究显示，与安慰剂组相比，Romo治疗12个月后增加了脊柱和髋关节骨密度，且OP患者耐受性良好。

3.2 Romo显著改善骨折

研究表明，在绝经后OP女性患者中，使用12个月Romo骨折发生率明显低于使用阿仑膦酸钠组。一项临床试验[21]共纳入4 093例PMOP患者，按照随机盲法的原则分为对照组和试验组，比例为1∶1，对照组口服阿仑膦酸钠(70 mg/次，每周一次)，试验组皮下注射Romo(210 mg/次，每月一次)，两组药物标签均为阿仑膦酸钠。结果评价主要终点为24个月时新发椎体骨折和临床骨折(非椎体骨折和症状性椎体骨折)的累积发生率，次要终点包括初次评价的非椎体和髋部骨折的发生率，严重的心血管不良事件、下颌骨坏死、不典型骨折等。在24个月时观察到Romo组2 046例患者中有127例(6.2%)新发骨折，阿仑膦酸钠组2 047例患者中新发骨折患者243例(11.9%)，风险降低48%(P<0.001)；Romo组发生临床骨折198例(9.7%)，阿仑膦酸钠组发生266例(13%)，风险降低27%(P<0.001)；Romo组非椎体骨折为178例(8.7%)，阿仑膦酸钠组217例(10.6%)，风险降低38%(P=0.04)；两组的总体不良事件和严重不良事件达到平衡，Romo组出现心血管不良事件比例高于对照组，第一个12个月时发生50例(2.5%)，第二个12个月时发生38例(1.9%)，观察判定的下颌骨坏死事件各1例，非典型骨折分别为2例和4例。

4 安全性和不良反应

研究发现，患者用药后最常见关节疼痛和头痛，其他包括过敏反应、注射部位反应、罕见的下颌骨问题以及不典型骨折[12,18,21]。该药可能会增加心肌梗死、中风和心脑血管意外的风险，如果存在心血管问题、低钙血症、不能每天服用钙剂和维生素D、肾脏排泄异常等问题[21]，使用Romo进行治疗时应该每日服用钙剂和维生素D以降低出现低钙血症的风险，治疗时应该根据患者的情况进行权衡用药。妊娠大鼠服用Romo，后代可出现骨骼畸形、多指，儿童的安全性和有效性评价尚未建立[15]。在用药后出现抗Romo抗体和中和抗体，抗Romo抗体使Romo平均浓度下降22%，中和抗体使Romo浓度平均下降63%。虽然这些抗体的存在对Romo体内浓度产生影响，但是与长期临床疗效的相关关系尚不清楚[5,10]。研究[12]表明，Romo在单次皮下注射剂量为210 mg时不仅疗效显著且安全系数高，查阅文献未见有更大剂量的应用研究报道，这可能与药物自身的效价强度相关[15]。

与目前治疗OP的一线类药物即单向抑制骨吸收的双膦酸盐相比，能更大程度上防止OP患者发生脆性骨折，而且研究[5,22]显示在应用双膦酸盐类药物后使用Romo能达到更佳的效果。

与治疗OP 的单抗类药物如Denosumab等相比较，Romo并不增加停药后发生骨折的风险，且与其他生物制剂增加罹患乳腺癌、宫颈癌和骨肉瘤等的风险相比，Romo与肿瘤的发生率无明显相关关系，不具备致癌风险。有研究[23]对Romo的致癌性进行评估，结果显示Romo在影响Wnt信号通路传导和骨硬化蛋白表达时对大鼠终生的肿瘤发生率无明显影响，但其安全性仍需长期监测。

5 结语

Romo作为一款同时具备增加骨形成和减少骨吸收的双重治疗OP的药物，通过抑制骨硬化蛋白的活性发挥作用，提高骨密度和骨强度，降低脆性骨折的发生率，且患者的耐受性良好，为治疗绝经后OP女性和骨折高危男性患者提供一种新的治疗方案。不仅优势显著，而且安全系数高，每月注射一次的一次性使用预充注射器也方便患者使用。虽然目前国内未开展相关临床应用，但此药的作用机制相对成熟，在动物实验和临床试验方面都展示出了良好效果，期待有更多高质量的研究为药物的临床应用提供更有力的支持。